O trato digestivo humano substitui suas células mais rapidamente do que qualquer outro tecido do corpo. A cada poucos dias, novas células são produzidas por células-tronco especializadas que mantêm o revestimento intestinal saudável. Com o tempo, no entanto, essas células-tronco começam a acumular alterações epigenéticas. Essas são marcas químicas anexadas ao DNA que funcionam como interruptores, controlando quais genes permanecem ativos e quais são reduzidos.
Um novo estudo publicado na Nature Aging mostra que essas mudanças seguem um padrão claro em vez de aparecerem aleatoriamente. A equipe internacional de pesquisa foi liderada pelo Prof. Francesco Neri da Universidade de Turim, na Itália. Os cientistas identificaram um processo que eles chamam de desvio ACCA (Aging- and Colon Cancer-Associated), um deslocamento gradual nos marcadores epigenéticos que se intensifica à medida que as pessoas envelhecem. “Observamos um padrão epigenético que se torna cada vez mais evidente com a idade”, diz o Prof. Neri, ex-líder de grupo no Instituto Leibniz de Envelhecimento – Instituto Fritz Lipmann em Jena.
Padrões de Envelhecimento Associados ao Risco de Câncer
Os genes mais afetados por esse desvio são aqueles que ajudam a manter o equilíbrio normal do tecido. Muitos deles estão envolvidos na renovação do revestimento intestinal através da via de sinalização Wnt. Quando esses genes são alterados, a capacidade do intestino de se reparar começa a enfraquecer.
Os pesquisadores descobriram que o mesmo padrão de desvio aparece não apenas no tecido intestinal envelhecido, mas também em quase todas as amostras de câncer colorretal que analisaram. Essa sobreposição sugere que as células-tronco envelhecidas podem criar condições que aumentam a probabilidade de desenvolvimento do câncer.
Um Padrão de Envelhecimento no Interior do Intestino
Uma descoberta notável é que o envelhecimento não afeta o intestino de maneira uniforme. O trato digestivo é constituído por pequenas estruturas chamadas criptas, cada uma formada por uma única célula-tronco. Se essa célula-tronco desenvolver mudanças epigenéticas, cada célula dentro da cripta as herda.
A Dra. Anna Krepelova explica como esse processo se desenrola. “Com o tempo, mais áreas com um perfil epigenético mais antigo se desenvolvem no tecido. Através do processo natural de divisão das criptas, essas regiões aumentam continuamente e podem continuar a crescer ao longo de muitos anos.”
Como resultado, os intestinos de adultos mais velhos tornam-se uma mistura de criptas mais jovens e muito mais antigas. Algumas regiões permanecem relativamente saudáveis, enquanto outras são mais propensas a produzir células danificadas, aumentando as chances de crescimento do câncer.
A Perda de Ferro Perturba a Reparação do DNA
Os pesquisadores também descobriram por que esse desvio epigenético ocorre. À medida que as células intestinais envelhecem, elas absorvem menos ferro enquanto liberam mais dele. Isso reduz a quantidade de ferro (II) disponível no núcleo celular. O ferro (II) é essencial para o funcionamento adequado das enzimas TET (translocação dez-onze), que normalmente ajudam a remover excessos de metilações de DNA.
Quando os níveis de ferro caem, essas enzimas não funcionam de maneira eficiente. Como resultado, excessos de metilações de DNA permanecem em seu lugar em vez de serem degradadas.
“Quando não há ferro suficiente nas células, marcas defeituosas permanecem no DNA. E as células perdem sua capacidade de remover essas marcas”, diz a Dra. Anna Krepelova. À medida que a atividade das TET diminui, as metilações de DNA se acumulam, genes-chave são desligados e “silenciam”. Essa reação em cadeia acelera ainda mais o desvio epigenético.
A Inflamação Acelera o Processo de Envelhecimento
A inflamação relacionada à idade no intestino agrava o problema. A equipe mostrou que mesmo sinais inflamatórios leves podem perturbar o equilíbrio do ferro dentro das células e colocar estresse adicional no metabolismo. Ao mesmo tempo, a sinalização Wnt enfraquece, reduzindo a capacidade das células-tronco de permanecerem ativas e saudáveis.
Juntas, o desequilíbrio de ferro, a inflamação e a sinalização Wnt reduzida agem como um acelerador para o desvio epigenético. Por causa disso, o envelhecimento no intestino pode começar mais cedo e progredir mais rapidamente do que os cientistas acreditavam anteriormente.
Pode o Envelhecimento do Intestino Ser Atrasado?
Apesar da complexidade desses processos, os achados oferecem alguma esperança. Em experimentos de laboratório usando culturas de organoides, modelos intestinais em miniatura cultivados a partir de células-tronco, os pesquisadores conseguiram desacelerar ou parcialmente reverter o desvio epigenético. Eles conseguiram isso restaurando a captação de ferro ou aumentando diretamente a sinalização Wnt.
Ambas as abordagens reativaram as enzimas TET e permitiram que as células começassem a eliminar as metilações de DNA em excesso novamente. “Isso significa que o envelhecimento epigenético não precisa ser um estado fixo e final”, afirma a Dra. Anna Krepelova. “Pela primeira vez, estamos vendo que é possível ajustar os parâmetros do envelhecimento que estão profundos no núcleo molecular da célula.”
