Uma nova terapia com anticorpos desenvolvida na Medicina de Stanford demonstrou que pode preparar pacientes para transplantes de células-tronco sem a necessidade de quimioterapia ou radiação tóxica, de acordo com os resultados de um ensaio clínico de fase 1.
O estudo se concentrou em pacientes com anemia de Fanconi, uma doença genética rara que torna os transplantes de células-tronco tradicionais extremamente perigosos. Os pesquisadores acreditam que o mesmo método poderia ser usado para pessoas com outras doenças hereditárias que requerem transplantes.
“Fomos capazes de tratar esses pacientes realmente frágeis com um novo regime inovador que nos permitiu reduzir a toxicidade do protocolo de transplante de células-tronco,” disse Agnieszka Czechowicz, MD, PhD, professora assistente de pediatria e co-autora sênior do estudo. “Especificamente, pudemos eliminar o uso de radiação e a quimioterapia genotóxica chamada busulfan, com resultados excepcionais.”
O ensaio, publicado na Nature Medicine, utilizou um anticorpo em combinação com outros medicamentos para possibilitar transplantes bem-sucedidos para três crianças com anemia de Fanconi. Todas as três pacientes foram acompanhadas por dois anos e estão indo bem.
“Se não receberem um transplante a tempo, os corpos dos pacientes com anemia de Fanconi eventualmente deixarão de produzir sangue, resultando em morte por sangramento ou infecções,” explicou Rajni Agarwal, MD, professora de transplante de células-tronco pediátricas e co-autora do estudo. “A razão pela qual estou tão animada com este ensaio é que é uma abordagem inovadora para ajudar esses pacientes, que são muito vulneráveis.”
Anticorpo Substitui Radiação e Quimioterapia
Antes de um transplante de células-tronco (no qual a medula óssea não saudável é substituída pela de um doador saudável), os médicos devem eliminar as próprias células-tronco formadoras de sangue do paciente. Normalmente, isso envolve radiação ou quimioterapia. Neste estudo, no entanto, os pacientes receberam anticorpos que visam a CD117, uma proteína encontrada nas células-tronco formadoras de sangue.
O anticorpo, conhecido como briquilimabe, removeu essas células de forma segura, sem os efeitos colaterais prejudiciais dos tratamentos tradicionais de condicionamento.
Esse novo sucesso baseia-se em décadas de pesquisa da Medicina de Stanford com o objetivo de tornar os transplantes de células-tronco mais seguros e amplamente disponíveis.
Czechowicz começou a estudar células-tronco formadoras de sangue em 2004, como graduada, trabalhando com Irving Weissman, MD, então diretor do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa de Stanford. Seus primeiros estudos mostraram que bloquear a CD117 com anticorpos poderia eliminar células-tronco em camundongos sem usar radiação ou quimioterapia. Trabalhando com outros cientistas de Stanford, eles mais tarde identificaram uma versão adequada para uso clínico humano, levando a este ensaio recente.
Resolvendo o Problema da Compatibilidade de Doadores
O ensaio clínico também abordou outro grande obstáculo nos transplantes de células-tronco: a escassez de doadores totalmente compatíveis. No passado, até 40% dos pacientes não podiam receber transplantes porque nenhum doador compatível poderia ser encontrado.
Para tornar o procedimento mais flexível, os pesquisadores modificaram a medula óssea do doador antes do transplante. Eles a enriqueceram com células CD34+ (as células-tronco formadoras de sangue do doador) enquanto removiam células imunes chamadas T-células alfa/beta, que podem causar uma complicação perigosa conhecida como doença do enxerto contra o hóspede. Este método, pioneiro por Alice Bertaina, MD, PhD, permite transplantes seguros de doadores meio compatíveis, incluindo pais.
“Estamos expandindo os doadores para transplante de células-tronco de uma maneira significativa, para que todos os pacientes que precisem de um transplante possam obtê-lo,” disse Agarwal.
A Recuperação de uma Criança: A História de Ryder
O primeiro paciente a receber o tratamento foi Ryder Baker, um menino de 11 anos de Seguin, Texas. Ele passou pelo transplante no Hospital Lucile Packard para Crianças de Stanford no início de 2022.
Hoje, Ryder está prosperando. “Ele estava tão cansado, não tinha resistência. Agora é completamente diferente,” disse sua mãe, Andrea Reiley. Ela acrescentou que a anemia de Fanconi de seu filho “não o impede mais como antes.”
Agora cheio de energia, Ryder recentemente terminou a quinta série, pratica esportes e até recebeu um prêmio de “Jogador em Ascensão” de sua equipe de futebol escolar.
Esperança para Mais Pacientes
Os pesquisadores esperam que Ryder seja o primeiro de muitas crianças a se beneficiar. “Transplantes de medula óssea ou células-tronco são mais comumente usados em cânceres do sangue, nos quais a medula óssea está cheia de células malignas e os pacientes não têm outras opções,” disse Czechowicz. “Mas à medida que estamos tornando esses transplantes melhores e mais seguros, podemos expandi-los para mais pacientes, incluindo aqueles com muitas doenças diferentes.”
Compreendendo a Anemia de Fanconi
A anemia de Fanconi afeta a capacidade do corpo de reparar danos no DNA, interrompendo a produção de células sanguíneas vitais, como glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. Crianças com a condição frequentemente apresentam fadiga, baixo crescimento, infecções frequentes e hematomas ou sangramentos excessivos.
Até os 12 anos, cerca de 80% desenvolvem falência progressiva da medula óssea, que pode ser fatal se não tratada. O dilema é que, enquanto os transplantes de células-tronco podem prevenir essa falência, a quimioterapia ou radiação preparatória usual podem causar complicações graves ou até câncer.
“Atualmente, quase todos esses pacientes desenvolvem cânceres secundários até os 40 anos,” disse Czechowicz. A equipe espera que sua nova abordagem baseada em anticorpos reduza drasticamente esse risco.
Resultados Promissores em Pacientes Iniciais
Todos os três participantes do ensaio tinham menos de 10 anos e apresentavam diferentes variantes genéticas de anemia de Fanconi. Cada um recebeu uma dose intravenosa do anticorpo 12 dias antes de seu transplante, seguido por medicação imunossupressora padrão, mas sem busulfan ou radiação.
As células-tronco doadas vieram de um dos pais e foram cuidadosamente processadas para remover células imunes prejudiciais. Dentro de duas semanas, as novas células-tronco haviam se estabelecido na medula óssea dos pacientes. Nenhum deles experimentou rejeição do enxerto e, um mês após o transplante, as células do doador haviam quase substituído totalmente as suas próprias.
A equipe de pesquisa tinha como objetivo inicial apenas 1% de presença de células do doador. Dois anos depois, todas as três crianças alcançaram quase 100% de quimerismo de células do doador.
“Ficamos surpresos com o quão bem funcionou,” disse Czechowicz. “Estávamos otimistas de que chegaríamos aqui, mas você nunca sabe quando está tentando um novo regime.”
Vida Após o Transplante
Mesmo com o protocolo mais seguro, os transplantes continuam sendo exigentes. Ryder passou mais de um mês no hospital e experimentou exaustão temporária, náuseas e queda de cabelo.
“Foi de partir o coração vê-lo passar por coisas assim – eu preferiria passar por isso do que meu filho,” disse Reiley. “Senti a dor por ele, e agora ele não precisa mais passar por isso.”
Desde a recuperação, Ryder cresceu, ganhou peso e não fica mais constantemente doente. “Antes, era um enorme problema a cada vez que ele ficava doente, e agora realmente não preciso me preocupar mais com isso,” disse Reiley.
Ela também diz ao filho que sua experiência como um dos primeiros pacientes ajudará outros. “Acho que ele se orgulha muito disso também,” acrescentou.
Próximos Passos para a Pesquisa de Stanford
Após mais de 30 anos usando métodos tradicionais, Agarwal disse que está emocionada em oferecer às famílias essa nova opção menos tóxica. “Quando aconselho famílias, seus olhos começam a brilhar ao pensarem: ‘OK, podemos evitar a toxicidade da radiação e da quimioterapia’,” disse ela.
A equipe de Stanford agora está liderando um ensaio clínico de fase 2 com mais crianças com anemia de Fanconi. Eles também planejam explorar se a abordagem com anticorpos pode ajudar pacientes com outros distúrbios raros de falência da medula óssea, como a anemia de Diamond-Blackfan.
Enquanto a maioria dos pacientes com câncer ainda precisará de alguma quimioterapia ou radiação para eliminar células cancerígenas, os pesquisadores também estão estudando se o anticorpo pode beneficiar pacientes idosos com câncer que não conseguem tolerar o condicionamento tradicional.
“Essa população geralmente está em desvantagem,” disse Agarwal. “Isso pode nos fornecer uma maneira de tratá-los com menos intensidade, para que seja possível para eles receberem um transplante.”
A equipe também está desenvolvendo tratamentos baseados em anticorpos de próxima geração para refinar ainda mais e melhorar os resultados para a anemia de Fanconi e doenças similares.
Colaboração e Apoio
Além de Czechowicz, Agarwal e Bertaina, o co-autor sênior Matthew Porteus, MD, PhD, e pesquisadores da Universidade da Califórnia, San Francisco; da Escola de Medicina Kaiser Permanente Bernard J. Tyson; do St. Jude Children’s Research Hospital; do Memorial Sloan Kettering Cancer Center; e da Jasper Therapeutics Inc. contribuíram para o estudo.
A pesquisa recebeu financiamento de doadores anônimos, do Instituto da Califórnia de Medicina Regenerativa e da Fanconi Cancer Foundation. A Jasper Therapeutics forneceu o anticorpo briquilimabe, e o Programa de Ensaios Clínicos de Stanford apoiou a implementação do estudo.
