Cientistas da UCLA descobriram um grupo prejudicial de células imunológicas que se acumula silenciosamente em tecidos envelhecidos e no fígado de pessoas com doença hepática gordurosa. Quando essas células foram removidas em camundongos, a inflamação diminuiu drasticamente e o dano hepático foi revertido, mesmo que os animais continuassem consumindo uma dieta não saudável.
A pesquisa, publicada na Nature Aging, se concentra na senescência celular, um processo desencadeado por estresse, onde as células param de se dividir, mas não morrem. Essas células persistentes, muitas vezes chamadas de “células zumbis”, permanecem ativas nos tecidos e liberam uma corrente constante de sinalizações inflamatórias que podem danificar as células ao redor.
“As células senescentes são relativamente raras, mas pense nelas como um carro quebrado na 405,” disse Anthony Covarrubias, autor sênior do estudo e membro do Eli e Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research da UCLA. “Apenas um carro parado pode engarrafar o trânsito por milhas. Agora imagine cinco ou dez deles se acumulando lentamente. É isso que essas células fazem com um tecido: mesmo um pequeno número causa uma enorme perturbação.”
Resolvendo o Mistério dos Macrófagos
Por anos, os pesquisadores se questionaram se os macrófagos, as células imunológicas que patrulham o corpo e limpam detritos, poderiam realmente se tornar senescentes. Muitos acreditavam que não. Uma razão para a confusão é que os macrófagos saudáveis já mostram algumas das mesmas características moleculares vistas em células senescentes, dificultando a distinção entre os estados normais e disfuncionais.
A equipe da UCLA abordou esse problema identificando uma assinatura molecular clara. Eles descobriram que a combinação de duas proteínas, p21 e TREM2, marca de forma confiável os macrófagos que são realmente senescentes e não estão mais funcionando corretamente, enquanto ainda promovem a inflamação no tecido adjacente.
Usando esse marcador, os pesquisadores observaram uma mudança dramática com a idade. Em camundongos jovens, apenas cerca de 5% dos macrófagos do fígado eram senescentes. Em camundongos mais velhos, esse número subiu para entre 60 e 80%, correspondendo de perto ao aumento da inflamação crônica do fígado observada com o envelhecimento.
Colesterol como um Gatilho Chave
O envelhecimento não é o único fator por trás dessa acumulação. Os pesquisadores descobriram que o excesso de colesterol também pode empurrar os macrófagos para um estado senescente. Quando macrófagos saudáveis foram expostos a altos níveis de colesterol LDL em laboratório, eles pararam de se dividir, começaram a liberar proteínas inflamatórias e exibiram a mesma assinatura p21-TREM2.
“Fisiologicamente, os macrófagos podem lidar com o metabolismo do colesterol,” disse Ivan Salladay-Perez, autor principal do novo estudo e estudante de pós-graduação no laboratório de Covarrubias. “Mas em um estado crônico, isso é patológico. E quando olhamos para a doença hepática gordurosa, que é impulsionada pela superalimentação e pelo excesso de colesterol no sangue, esse colesterol excessivo parece ser um grande impulsionador da população de macrófagos senescentes.”
Isso levanta uma possibilidade mais ampla de que dietas ricas em gordura e colesterol podem acelerar o envelhecimento biológico promovendo a senescência do macrófago não apenas no fígado, mas também em outros órgãos como o cérebro, coração e tecido adiposo.
Remoção de Células Senescentes Reverte Danos no Fígado
Para testar se a remoção dessas células poderia melhorar a saúde, a equipe tratou camundongos com ABT-263, um medicamento projetado para eliminar seletivamente células senescentes. Os efeitos foram dramáticos. Em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura e colesterol, o tamanho do fígado caiu de cerca de 7% do peso corporal para um saudável 4-5%. O peso corporal também diminuiu cerca de 25%, passando de aproximadamente 40 gramas para cerca de 30 gramas.
Os fígados tratados pareciam menores e mais saudáveis, com uma cor vermelha normal, em comparação com os fígados aumentados e amarelados observados em animais não tratados.
Os resultados sugerem que a remoção de macrófagos senescentes sozinha pode produzir grandes melhorias metabólicas, mesmo sem mudar a dieta. “Isso me impressionou,” disse Salladay-Perez. “Eliminar células senescentes não apenas desacelera a doença hepática gordurosa – na verdade, a reverte.”
Evidências em Doenças Hepáticas Humanas
Para explorar se os achados se aplicam a pessoas, os pesquisadores analisaram um conjunto de dados genômicos existente a partir de biópsias hepáticas humanas. Eles descobriram que a mesma assinatura de macrófagos senescentes era significativamente mais alta em fígados doentes do que em fígados saudáveis. Isso sugere que a senescência de macrófagos pode também contribuir para doenças hepáticas crônicas em humanos.
A questão é especialmente urgente em Los Angeles, onde cerca de 30-40% dos residentes são afetados pela doença hepática gordurosa, com taxas ainda mais altas em comunidades latino-americanas. As opções de tratamento permanecem limitadas, e as ferramentas de detecção precoce ainda estão em falta.
“Isso é uma grande crise de saúde pública em formação,” disse Covarrubias, que também é professor assistente de microbiologia, imunologia e genética molecular. “Estamos vendo a doença hepática gordurosa em pessoas cada vez mais jovens. Portanto, estamos realmente felizes em fazer alguns avanços na compreensão do que está impulsionando isso e identificar tipos de células que poderíamos conseguir tratar.”
Caminhando para Novos Tratamentos e Impacto Mais Amplo
Embora o ABT-263 tenha funcionado em camundongos, ele é muito tóxico para uso generalizado em humanos. A equipe de pesquisa planeja selecionar compostos mais seguros que possam eliminar seletivamente macrófagos senescentes sem efeitos colaterais prejudiciais.
Eles também estão investigando se processos semelhantes ocorrem em outras doenças relacionadas à idade. No cérebro, por exemplo, microglia, que são os macrófagos do sistema nervoso central, podem se tornar senescentes em condições como a doença de Alzheimer ao encontrarem grandes quantidades de detritos celulares.
Um Mecanismo Compartilhado de Envelhecimento e Doença
Os achados apoiam a hipótese da gerociência, que propõe que um único processo subjacente de envelhecimento pode impulsionar várias doenças. Neste caso, a acumulação de macrófagos senescentes pode contribuir para condições que vão desde a doença hepática gordurosa até a aterosclerose, Alzheimer e câncer.
“Se você realmente entender os mecanismos básicos que impulsionam a inflamação com o envelhecimento, pode direcionar esses mesmos mecanismos para tratar não apenas a doença hepática gordurosa, mas aterosclerose, Alzheimer e câncer,” disse Salladay-Perez. “Tudo volta a entender como essas células surgem em primeiro lugar.”
O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Glenn Foundation for Medical Research, pela American Federation for Aging Research e pelo UCLA-UCSD Diabetes Research Center.
