A doença hepática associada à disfunção metabólica é agora a condição hepática mais comum em todo o mundo, afetando cerca de um em cada três adultos. Ela se desenvolve quando o excesso de gordura se acumula dentro das células do fígado, o que pode levar a danos hepáticos sérios e aumentar o risco de morte por doenças cardíacas e vasculares.
Um estudo recente da Universidade de Barcelona sugere um potencial avanço utilizando medicamentos que já estão disponíveis. Os pesquisadores descobriram que dois fármacos, pemafibrato e telmisartano, foram capazes de reduzir significativamente a gordura no fígado em modelos animais dessa doença. Ainda mais encorajador, o uso combinado dos dois parece não apenas melhorar a saúde do fígado, mas também reduzir os riscos cardiovasculares relacionados.
Como as opções de tratamento para essa condição permanecem limitadas, os achados apontam para uma nova abordagem que pode ser tanto mais segura quanto mais eficaz do que muitas terapias experimentais.
A pesquisa foi liderada por Marta Alegret, professora da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona, e envolveu colaborações com várias grandes instituições de pesquisa, incluindo o Instituto de Biomedicina da UB (IBUB), a Área CIBER de Fisiopatologia da Obesidade e Nutrição (CIBEROBN) e a Universidade de Uppsala (Suécia).
Por que a Reutilização de Medicamentos Existentes é Importante
Muitos medicamentos experimentais para a doença hepática associada à disfunção metabólica (MASLD) – anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa – não conseguiram avançar nos testes clínicos, muitas vezes devido a preocupações com a segurança. Isso levou os cientistas a explorar a reutilização de medicamentos, que envolve o uso de fármacos já aprovados para outras condições.
Essa estratégia pode ser mais rápida, mais econômica e mais segura, especialmente para estágios iniciais da MASLD, que normalmente não apresentam sintomas.
“Focamos nesses estágios com o objetivo de prevenir a progressão da doença para estágios mais graves. Mas para que um medicamento seja usado nesses estágios iniciais, ele deve ter um bom perfil de segurança em humanos,” explica Marta Alegret. “É por isso que estudamos medicamentos já no mercado para outras patologias, que demonstraram ser muito seguros e poderiam ter um benefício potencial no tratamento da MASLD,” acrescenta.
A equipe testou um medicamento hipolipemiante (pemafibrato) e um medicamento para pressão arterial (telmisartano), ambos usados para gerenciar o risco cardiovascular. O pemafibrato está atualmente comercializado apenas no Japão, enquanto o telmisartano é amplamente prescrito em todo o mundo. “A mortalidade por causas cardiovasculares é significativa em pacientes com MASLD, e muitas vezes esses pacientes também possuem esses dois fatores de risco juntos,” enfatiza Alegret.
Modelos Animais Revelam Efeitos Fortes
Para entender melhor como os medicamentos funcionam, os pesquisadores testaram-nos em ratos e larvas de zebrafish. Os zebrafish tornaram-se um modelo valioso para estudar doenças hepáticas porque seu metabolismo e função hepática compartilham semelhanças importantes com os humanos, permitindo também experimentos mais rápidos e acessíveis.
Os resultados foram impressionantes. A combinação de pemafibrato e telmisartano reverteu a acumulação de gordura no fígado causada por uma dieta rica em gordura e frutose. Em ratos, o uso de doses reduzidas de ambos os fármacos juntos foi tão eficaz quanto o uso de uma dose completa de qualquer um dos fármacos isoladamente.
“A terapia combinada com drogas que atuam em diferentes vias patogênicas pode ser uma estratégia melhor do que a monoterapia, graças aos possíveis efeitos sinérgicos e à toxicidade reduzida relacionada ao uso de doses mais baixas de cada medicamento,” aponta Alegret.
Além de melhorar a saúde do fígado, o tratamento pode também diminuir a pressão arterial e os níveis de colesterol. “Isso reduz a pressão arterial e os níveis de colesterol, e tudo isso resultaria em um menor risco cardiovascular,” ela enfatiza.
Como os Medicamentos Funcionam de Maneira Diferente
O estudo também revelou que os dois medicamentos atuam por meio de diferentes vias biológicas. Pela primeira vez, os pesquisadores identificaram um papel importante da proteína PCK1 na forma como o telmisartano reduz a gordura no fígado.
“O telmisartano é um medicamento que tem sido usado em outros modelos de MASLD, mas principalmente em estágios mais avançados da doença, e seus efeitos benéficos foram atribuídos principalmente a efeitos anti-inflamatórios e anti-fibróticos. Mas nos estágios iniciais da doença ainda não há inflamação ou fibrose, apenas acumulação de lipídios,” explica a pesquisadora.
Em animais com MASLD, os níveis de PCK1 no fígado estavam mais baixos do que o normal. O tratamento com telmisartano restaurou esses níveis, alterando a maneira como o fígado processa os nutrientes.
“Esse aumento na PCK1 desvia o fluxo de metabolitos da síntese lipídica para a síntese de glicose. Esse aumento na produção de glicose poderia ser negativo se a glicose fosse exportada e acumulada no sangue, pois isso poderia levar ao diabetes, mas notamos que esse não é o caso,” diz a professora da UB.
Ainda é Cedo, mas Promissor
Embora os resultados sejam promissores, a pesquisa ainda está em um estágio inicial. Os achados provêm de estudos em animais, e mais trabalho é necessário antes que o tratamento possa ser testado em humanos.
“Para ser traduzido em um tratamento para pacientes com MASLD, seriam necessários estudos clínicos para mostrar que os benefícios observados em modelos animais também ocorrem em humanos,” diz Alegret.
A equipe está agora explorando se a mesma combinação de medicamentos poderia funcionar em estágios mais avançados da doença, particularmente quando a fibrose hepática está presente. Eles também estão desenvolvendo novos modelos que incluem tanto doenças hepáticas quanto cardiovasculares para ver se os benefícios se estendem além do fígado.
“Além disso, iremos desenvolver um modelo duplo envolvendo fibrose hepática e doença cardiovascular para ver se a ação benéfica é observada não apenas no fígado, mas também na redução da aterosclerose,” conclui.
