Uma análise genética em larga escala envolvendo mais de 900.000 pessoas revelou que regiões específicas do DNA tornam-se cada vez mais instáveis com o tempo. Essas regiões são compostas por sequências muito curtas que se repetem continuamente, e o estudo mostrou que tendem a crescer à medida que as pessoas envelhecem. Os pesquisadores também descobriram que diferenças genéticas herdadas comuns podem influenciar fortemente a velocidade com que essa expansão ocorre, acelerando-a ou desacelerando-a em até quatro vezes. Em alguns casos, repetições de DNA expandidas foram associadas a condições de saúde graves, incluindo insuficiência renal e doenças hepáticas.
As repetições de DNA expandidas são responsáveis por mais de 60 desordens hereditárias. Essas condições se desenvolvem quando sequências genéticas repetitivas tornam-se mais longas do que os limites normais e interferem no funcionamento saudável das células. Exemplos incluem a doença de Huntington, distrofia miotônica e certas formas de ELA.
Embora a maioria das pessoas carregue repetições de DNA que se expandem lentamente ao longo da vida, os cientistas não haviam examinado anteriormente a extensão dessa instabilidade ou quais genes a controlam usando grandes conjuntos de dados de biobanco. Essa pesquisa mostra que a expansão de repetições é muito mais comum do que se reconhecia anteriormente. Também foram identificados dezenas de genes envolvidos na regulação desse processo, criando novas oportunidades para desenvolver tratamentos que poderiam retardar a progressão da doença.
Como os Pesquisadores Estudaram Quase Um Milhão de Genomas
A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da UCLA, do Broad Institute e da Harvard Medical School, analisou dados de sequenciamento de genoma completo de 490.416 participantes do UK Biobank e 414.830 participantes do All of Us Research Program. Para realizar a análise, eles desenvolveram novas abordagens computacionais capazes de medir o comprimento e a instabilidade das repetições de DNA usando dados de sequenciamento padrão.
Usando essas ferramentas, a equipe examinou 356.131 locais de repetição variável em todo o genoma humano. Eles rastrearam como os comprimentos das repetições mudaram com a idade nas células sanguíneas e identificaram variantes genéticas herdadas que afetavam a velocidade da expansão. Os pesquisadores também buscaram associações entre a expansão de repetições e milhares de desfechos de doenças para descobrir ligações anteriormente desconhecidas com a enfermidade humana.
Principais Descobertas sobre Instabilidade das Repetições de DNA
O estudo descobriu que repetições comuns de DNA em células sanguíneas consistentemente se expandem à medida que as pessoas envelhecem. Os pesquisadores identificaram 29 regiões do genoma onde variantes genéticas herdadas alteravam as taxas de expansão das repetições, com diferenças de até quatro vezes entre indivíduos com os maiores e menores escores de risco genético.
Um resultado surpreendente foi que os mesmos genes de reparo de DNA não se comportavam de maneira uniforme. Variantes genéticas que ajudaram a estabilizar algumas repetições tornaram outras repetições mais instáveis. Os pesquisadores também identificaram um novo distúrbio de expansão de repetições envolvendo o gene GLS. Expansões neste gene, que ocorrem em cerca de 0,03% das pessoas, foram associadas a um aumento de 14 vezes no risco de doenças renais severas e um aumento de 3 vezes no risco de doenças hepáticas.
O que as Descobertas Significam para a Pesquisa Futura
Os resultados sugerem que a medição da expansão de repetições de DNA no sangue poderia servir como um biomarcador útil para avaliar tratamentos futuros projetados para retardar o crescimento de repetições em doenças como a de Huntington. As ferramentas computacionais desenvolvidas para este estudo podem agora ser aplicadas a outros grandes conjuntos de dados de biobanco para identificar repetições de DNA instáveis adicionais e riscos de doenças relacionadas.
Os pesquisadores observam que mais estudos mecanicistas serão necessários para entender por que os mesmos modificadores genéticos podem ter efeitos opostos em diferentes repetições. Esses esforços se concentrarão em como os processos de reparo de DNA diferem entre tipos celulares e contextos genéticos. A descoberta de doenças renais e hepáticas vinculadas à expansão de repetições do GLS também sugere que outros distúrbios de expansão de repetições, anteriormente não reconhecidos, podem estar ocultos dentro dos dados genéticos existentes.
Perspectiva de Especialista sobre as Descobertas
“Descobrimos que a maioria dos genomas humanos contém elementos repetitivos que se expandem à medida que envelhecemos”, disse Margaux L. A. Hujoel, PhD, autora principal do estudo e professora assistente nos Departamentos de Genética Humana e Medicina Computacional na David Geffen School of Medicine da UCLA. “O forte controle genético dessa expansão, com algumas repetições se expandindo quatro vezes mais rápido que outras, aponta para oportunidades de intervenção terapêutica. Esses modificadores genéticos que ocorrem naturalmente nos mostram quais vias moleculares poderiam ser alvo para desacelerar a expansão de repetições na doença.”
Margaux L. A. Hujoel (UCLA e Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broad Institute e Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Nolan Kamitaki (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Ronen E. Mukamel (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Simone Rubinacci (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Institute for Molecular Medicine Finland), Pier Francesco Palamara (University of Oxford), Steven A. McCarroll (Broad Institute e Harvard Medical School), Po-Ru Loh (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Broad Institute)
M.L.A.H. foi apoiada pela bolsa F32 HL160061 do NIH dos EUA; R.E.H. e S.A.M. pela concessão R01 HG006855 do NIH dos EUA; D.T. pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA; N.K. pela bolsa de treinamento T32 HG002295 e pela bolsa F31 DE034283; R.E.M. pela concessão K25 HL150334 do NIH dos EUA; S.R. por uma bolsa de Mobilidade de Pós-Doutorado da Fundação Nacional de Ciências da Suíça; P.F.P. pela concessão ERC Starting Grant nº 850869; e P.-R.L. pelas concessões R56 HG012698, R01 HG013110 e UM1 DA058230 do NIH dos EUA e um Prêmio de Carreira da Burroughs Wellcome Fund. O All of Us Research Program é apoiado pelo NIH. Os autores declaram não ter interesses conflitantes.
