Cientistas do Francis Crick Institute e da Vividion Therapeutics descobriram compostos químicos que podem prevenir de forma precisa a interação do gene RAS, que impulsiona o câncer, com uma via essencial responsável pelo crescimento de tumores.
O tratamento potencial agora está avançando para o seu primeiro ensaio clínico em humanos. Se comprovado seguro e eficaz, poderá se tornar uma forma de tratar uma ampla gama de cânceres enquanto minimiza danos às células saudáveis.
O gene RAS desempenha um papel central no controle do crescimento e da divisão celular, mas mutações nesse gene ocorrem em cerca de um em cada cinco cânceres. Quando mutado, o RAS se torna permanentemente ativo, enviando continuamente sinais que impulsionam as células a crescer e se multiplicar.
Dentro da célula, o RAS se localiza na membrana e atua como o sinal inicial em uma cadeia de processos de crescimento. Desativar completamente o RAS ou as enzimas que ele controla tem se mostrado difícil, pois essas mesmas vias são essenciais para a função celular normal. Uma das enzimas ligadas ao RAS, chamada PI3K, também ajuda a regular o açúcar no sangue por meio da insulina. Bloquear completamente a PI3K pode levar a efeitos colaterais, como hiperglicemia.
No estudo publicado em 9 de outubro na Science, a equipe combinou triagem química com testes biológicos para identificar compostos que impedem a interação do RAS com a PI3K, enquanto preservam a atividade celular normal.
Pesquisadores da Vividion Therapeutics identificaram um conjunto de pequenas moléculas que se ligam permanentemente à superfície da PI3K, próximo ao local onde o RAS normalmente se ligaria. Utilizando um ensaio criado pelos pesquisadores do Crick, eles confirmaram que esses compostos bloquearam com sucesso a interação RAS-PI3K, mas ainda permitiram que a PI3K desempenhasse suas outras funções, incluindo aquelas relacionadas ao sinal de insulina.
A equipe do Crick e seus colaboradores da Vividion testaram um dos compostos em camundongos com tumores pulmonares mutados para RAS. O tratamento interrompeu o crescimento tumoral, e os pesquisadores não encontraram sinais de aumento nos níveis de açúcar no sangue.
Em seguida, eles tentaram combinar o novo composto com um ou dois medicamentos adicionais que visam enzimas na mesma via. Juntas, as terapias produziram uma supressão tumoral mais forte e duradoura do que qualquer um dos medicamentos utilizados isoladamente.
Os cientistas também testaram o composto em camundongos com tumores que apresentavam mutações em outro gene ligado ao câncer, o HER2, que costuma estar hiperativo no câncer de mama e também se conecta à PI3K. O crescimento tumoral foi novamente interrompido, mesmo que o efeito não estivesse relacionado ao RAS. Essa descoberta sugere que o novo composto poderia potencialmente ajudar a interromper o crescimento de uma gama mais ampla de cânceres.
O medicamento agora entrou na primeira fase do ensaio clínico em humanos para testar segurança e efeitos colaterais em pessoas com mutações tanto no RAS quanto no HER2. O ensaio também avaliará se o tratamento potencial é mais eficaz em combinação com outros medicamentos que visam o RAS.
Julian Downward, Líder do Laboratório de Biologia de Oncogenes no Crick, afirmou: “Dado que o gene RAS é mutado em uma ampla gama de cânceres, temos explorado como impedir sua interação com vias de crescimento celular por muitos anos, mas os efeitos colaterais têm dificultado o desenvolvimento de tratamentos.
“Nosso esforço colaborativo superou esse desafio ao direcionar especificamente a interação entre PI3K e RAS, permitindo que a PI3K permaneça livre para se ligar a seus outros alvos. É empolgante ver esses ensaios clínicos começando, ressaltando o poder de entender a química e a biologia fundamental para chegar a algo com potencial para ajudar pessoas com câncer.”
“Essa descoberta é um ótimo exemplo de como novas abordagens de descoberta podem abrir caminhos completamente novos para combater o câncer,” disse Matt Patricelli, Ph.D., Diretor Científico da Vividion. “Ao projetar moléculas que impedem RAS e PI3K de se conectarem, ao mesmo tempo permitindo que os processos celulares saudáveis continuem, encontramos uma maneira de bloquear seletivamente um sinal chave de crescimento do câncer. É extremamente gratificante ver esta ciência avançando na clínica, onde tem o potencial de fazer uma diferença real para os pacientes.”
