A imunoterapia é um tratamento para o câncer que utiliza as defesas imunológicas do próprio corpo para atacar tumores. Ela tem mostrado um sucesso notável contra os cânceres de pulmão, rim e bexiga, mas não tem sido tão eficaz no caso do câncer de fígado. Essa lacuna é preocupante, pois os casos de câncer de fígado quase triplicaram nas últimas quatro décadas.
Para investigar por que o câncer de fígado responde mal à imunoterapia, cientistas do Instituto Salk examinaram como o sistema imunológico interage com o fígado. Utilizando modelos de camundongos e amostras de tumores humanos, eles descobriram que certos ácidos biliares — moléculas produzidas pelo fígado para ajudar na digestão — podem interferir nas células imunológicas combatentes de câncer conhecidas como células T.
A equipe identificou vários ácidos biliares associados a uma função reduzida das células T e ao crescimento mais rápido dos tumores. Ao bloquear a produção desses ácidos, conseguiram desacelerar ou parar a progressão tumoral. Um ácido biliar chamado ácido ursodeoxicólico (UDCA) teve o efeito oposto, potencializando a atividade das células T no fígado. Quando os pesquisadores aumentaram os níveis de UDCA por meio de suplementos dietéticos, os tumores hepáticos em camundongos diminuíram. Como os suplementos de UDCA já são aprovados para outras doenças hepáticas, os cientistas acreditam que poderiam potencialmente tornar a imunoterapia mais eficaz para pacientes com câncer de fígado.
O estudo, publicado na revista Science, esclarece por que as células imunológicas se comportam de maneira diferente dependendo da localização do tumor e identifica novos alvos moleculares para fortalecer as terapias contra o câncer de fígado.
“Como as propriedades e processos específicos de cada órgão influenciam a resposta imunológica?” pergunta a professora Susan Kaech, autora sênior do estudo e diretora do Centro NOMIS de Imunobiologia e Patogênese Microbiana do Salk. “Os fígados apresentam um ambiente particularmente único, mas não entendíamos realmente como isso afetava as células imunológicas e cancerosas. Ao investigar essas características específicas do fígado, identificamos várias maneiras potenciais de regular os ácidos biliares, melhorar o desempenho das células T e aumentar os resultados dos pacientes.”
O fígado gera mais de 100 tipos de ácidos biliares, que viajam pelo intestino para ajudar na digestão de gorduras. Para combater o câncer de fígado, as células T devem funcionar efetivamente dentro desse ambiente quimicamente rico. Estudos anteriores associaram altos níveis de ácidos biliares a problemas de saúde e progressão do câncer, mas os pesquisadores ainda não tinham diferenciado os efeitos dos ácidos biliares individuais.
“Considerar como o desempenho das células T varia entre diferentes órgãos, tecidos e tumores nos coloca em uma ótima posição para buscar maneiras de otimizar o tratamento contra o câncer”, diz Siva Karthik Varanasi, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kaech e atual professor assistente na Universidade de Medicina Chan de Massachusetts. “Ao adotar essa abordagem única, conseguimos perceber que os ácidos biliares no fígado influenciam fortemente a capacidade das células T de cumprir sua função e, portanto, podem ser um alvo terapêutico útil.”
Para compreender melhor esses efeitos, a equipe do Salk analisou primeiro biópsias de câncer de fígado humano para identificar quais ácidos biliares estavam presentes. Eles encontraram níveis elevados de ácidos biliares conjugados e testaram se esses compostos contribuíam para o crescimento tumoral. Quando removeram uma proteína chamada BAAT, que produz ácidos biliares conjugados, a carga tumoral em camundongos diminuiu significativamente. Isso sugere que ajustar a atividade de BAAT em humanos poderia melhorar sua resposta à imunoterapia.
Os pesquisadores então examinaram 20 ácidos biliares distintos para determinar como cada um afetava as células T. A maioria dos ácidos biliares primários mostrou pouca influência, exceto por um chamado TCDCA, que provocou estresse oxidativo — um desequilíbrio molecular prejudicial. Os ácidos biliares secundários tiveram efeitos muito mais fortes. Um deles, chamado LCA, prejudicou a função das células T ao causar estresse no retículo endoplasmático, enquanto outro, o UDCA, aumentou o desempenho das células T e atraiu mais células imunológicas para o fígado. O aumento dos níveis de UDCA por meio de suplementação reduziu efetivamente o crescimento tumoral em camundongos, apontando para uma estratégia promissora para melhorar a imunoterapia no câncer de fígado.
Esses resultados juntos sugerem que diminuir a BAAT e aumentar o UDCA podem ajudar a controlar o crescimento do tumor hepático e fortalecer a resposta do sistema imunológico ao tratamento.
“Já estamos um grande passo à frente em relação à tradução de nossas descobertas para a clínica, porque a suplementação de UDCA é utilizada para tratar doenças hepáticas e poderia ser testada em câncer de fígado a seguir”, diz Kaech, que também ocupa a cadeira NOMIS no Salk. “Estamos realmente animados também em explorar o papel do microbioma intestinal em tudo isso, uma vez que os ácidos biliares são uma grande parte do quadro — como podemos manipular as bactérias ‘boas’ e ‘ruins’ no microbioma para regular ainda mais os níveis de ácidos biliares? Como o microbioma muda durante o câncer de fígado? Poderiam os probióticos ser uma abordagem terapêutica?”
Além de explorar manipulações dietéticas e do microbioma que poderiam ajudar no câncer de fígado, a equipe tem curiosidade em saber se outras condições poderiam ser tratadas visando a BAAT. Já acreditam que doenças hepáticas crônicas e obesidade poderiam se beneficiar da mesma redução dos ácidos biliares conjugados.
Outros autores incluem Dan Chen, Melissa Johnson, Kathryn Lande, Michael LaPorta, Filipe Hoffmann, Thomas Mann, Eduardo Casillas, Kailash Mangalhara, Varsha Mathew, Ming Sun, Yagmur Farsakoglu, Timothy Chen, Bianca Parisi, Shaunak Deota, H. Kay Chung, Satchidananda Panda, April Williams e Gerald Shadel do Salk; Jin Lee, Yingluo Liu, Cayla Miller e Gen-Sheng Feng da UC San Diego; Souradipta Ganguly e Debanjan Dhar da UC San Diego e do Instituto de Pesquisa Médica Sanford Burnham Prebys; Marcos Teneche, Aaron Havas e Peter Adams do Instituto de Pesquisa Médica Sanford Burnham Prebys; Isaac Jensen e Donna Farber da Universidade de Columbia; Andrea Schietinger do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, da Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences e do Parker Institute for Cancer Immunotherapy; e Mark Sundrud do Dartmouth College.
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NCI CCSG: P30 014195, S10-OD023689, P30 AG068635, P30 CA014195, P01 AG073084, R01 CA240909-04, R21 AI151562, F31CA278581, CCSG Grant P30CA23100, R01DK137061, R01DK133930, DK120515, R01AI143821, R01AI164772, U01AI163063), Fundação Waitt, Trust Charitable Helmsley, Fundação Chapman, Instituto de Pesquisa do Câncer, Centro Nacional do Câncer, Fundação NOMIS, Salkexcellerators Fellowship, Fellowship Damon Runyon, Cátedra Audge Geisel de Ciências Biomédicas, Instituto de Pesquisa Translacional Clínica Altman (KL2TR001444), Centro de Pesquisa em Doenças Digestivas de San Diego e Centro do Câncer de Dartmouth.
