O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é o tipo mais comum e mortal de câncer pancreático. A maioria das estratégias de tratamento foca em bloquear um gene cancerígeno frequentemente mutado conhecido como KRAS. Embora essa abordagem funcione em alguns casos, muitos tumores de PDAC eventualmente escapam dessas terapias. Pesquisadores acreditam que combinar tratamentos que visam alvos moleculares adicionais pode algum dia ajudar os médicos a superar essa resistência.
Em 2023, pesquisadores do laboratório do Professor Adrian Krainer, do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), identificaram uma proteína chamada SRSF1 como um gatilho precoce da formação de tumores de PDAC. Ao analisar os dados daquele estudo em profundidade, uma nova equipe liderada pelo ex-aluno de doutorado do CSHL, Alexander Kral, descobriu que a SRSF1 não atua sozinha. Em vez disso, ela opera como parte de um sistema molecular em três partes que impulsiona o câncer a se tornar mais agressivo.
“Nossa teoria era que algumas das alterações causadas por níveis aumentados de SRSF1 estavam desempenhando um papel no crescimento acelerado do tumor que estávamos observando”, explica Kral. “Focamos em uma molécula que achávamos ser um importante motor disso chamada Aurora quinase A (AURKA). Descobrimos que ela faz parte de um circuito regulatório complexo que inclui não apenas a AURKA e a SRSF1, mas também outro oncogene chave chamado MYC.”
Como Funciona um Circuito Cancerígeno Auto-Reforçante
Dentro deste sistema, a SRSF1 controla a AURKA alterando como suas instruções genéticas são processadas por meio de um mecanismo conhecido como splice alternativo. Isso leva a níveis mais altos de AURKA, que, por sua vez, ajuda a estabilizar e proteger a proteína MYC. A MYC, por sua vez, aumenta a produção de SRSF1, iniciando novamente todo o processo e permitindo que o ciclo promotor de câncer continue.
“Partes desse circuito eram conhecidas anteriormente, mas não tínhamos a imagem completa até agora”, diz Krainer. “Assim que descobrimos que o splice alternativo da AURKA estava envolvido, pudemos começar a procurar maneiras de interrompê-lo.”
Colapsando o Circuito com um Único Alvo
Para interferir nesse processo, a equipe criou um oligonucleotídeo antisense (ASO) projetado para alterar como a AURKA é cultivada. ASOs são moléculas sintéticas curtas que o laboratório de Krainer tem ampla experiência em desenvolver. O grupo criou anteriormente o Spinraza, o primeiro tratamento aprovado pelo FDA para a atrofia muscular espinhal.
Com base em suas descobertas anteriores, os pesquisadores esperavam que o novo ASO bloqueasse o splice da AURKA. No entanto, em células de câncer pancreático, o efeito foi muito mais dramático. O tratamento fez com que todo o circuito que impulsionava o câncer desmoronasse. As células tumorais perderam a viabilidade e ativaram a apoptose, uma forma de morte celular programada.
“É como matar três pássaros com uma pedra só”, explica Krainer. “SRSF1, AURKA e MYC são todos oncogenes que contribuem para a progressão do PDAC. Apenas ao direcionar o splice da AURKA com nosso ASO, observamos a perda dessas outras duas moléculas também.”
Olhando para Terapias Futuras contra o Câncer
O laboratório de Krainer está continuando a aprimorar o ASO, embora qualquer uso potencial em pacientes ainda esteja longe no futuro. Krainer enfatiza que grandes avanços médicos geralmente começam com esse tipo de pesquisa fundamental. O Spinraza seguiu um caminho semelhante antes de salvar milhares de vidas. Com mais refinamento, esse trabalho poderia, um dia, contribuir para um novo e eficaz tratamento para o câncer pancreático.
