Um medicamento experimental desenvolvido na Universidade Northwestern mostrou promessas adicionais como uma intervenção precoce para a doença de Alzheimer.
Em um novo estudo, cientistas da Northwestern identificaram uma subespécie altamente tóxica de oligômeros de beta-amiloide — aglomerados tóxicos de peptídeos — que parecem impulsionar várias das primeiras mudanças do cérebro, incluindo disfunção neuronal, inflamação e ativação de células imunológicas.
O medicamento experimental, um composto de molécula pequena chamado NU-9, diminuiu esse subtipo tóxico de oligômeros de beta-amiloide e reduziu drasticamente os danos que ele causa em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer. Ao abordar essas mudanças no início da doença de Alzheimer, os pesquisadores têm esperança de que o NU-9 possa potencialmente prevenir ou atrasar significativamente a cascata de eventos tóxicos que, em última análise, destrói neurônios.
As descobertas apontam para uma nova estratégia em potencial para atacar a doença em seus estágios iniciais — antes que o declínio cognitivo e outros sintomas debilitantes se manifestem.
O estudo será publicado em 18 de dezembro na revista Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.
“A doença de Alzheimer começa décadas antes de seus sintomas aparecerem, com eventos iniciais como oligômeros de beta-amiloide tóxicos se acumulando dentro dos neurônios e células gliais se tornando reativas muito antes da perda de memória ser aparente,” disse Daniel Kranz, primeiro autor do estudo da Northwestern. “Quando os sintomas surgem, a patologia subjacente já está avançada. Esta é provavelmente uma das principais razões pelas quais muitos ensaios clínicos falharam. Eles começam muito tarde. Em nosso estudo, administramos NU-9 antes do início dos sintomas, modelando essa janela pré-sintomática inicial.”
Kranz é um recente graduado de doutorado do programa Interdisciplinary Biological Sciences (IBiS) da Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern, onde é orientado pelo autor correspondente William Klein. Um especialista em doença de Alzheimer, Klein é professor de neurobiologia na Weinberg e cofundador da Acumen Pharmaceuticals, que desenvolveu um anticorpo monoclonal terapêutico atualmente em ensaios clínicos que visa o subtipo de oligômeros de beta-amiloide identificado no estudo. Richard Silverman, um coautor-chave do estudo, inventou o NU-9. Silverman, que anteriormente inventou pregabalina (Lyrica) para tratar fibromialgia, dor neuropática e epilepsia, é o Professor Patrick G. Ryan/Aon no Departamento de Química da Weinberg e fundador da Akava Therapeutics, uma startup que está comercializando o NU-9 (agora chamado AKV9).
A promissora NU-9
Concebido há cerca de 15 anos, o NU-9 surgiu como parte do esforço de vários anos de Silverman para descobrir um composto de molécula pequena que pudesse prevenir o acúmulo de agregados de proteínas tóxicas em doenças neurodegenerativas. Em 2021, o NU-9 demonstrou eficácia em modelos animais de esclerose lateral amiotrófica (ELA), limpando proteínas SOD1 e TDP-43 tóxicas e restaurando a saúde dos neurônios motores superiores. Em 2024, recebeu autorização da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para iniciar ensaios clínicos em humanos para ELA.
No início deste ano, Silverman, Klein e Kranz demonstraram que o NU-9 também poderia tratar efetivamente a doença de Alzheimer. Em um estudo anterior, o NU-9 mostrou que podia eliminar oligômeros de beta-amiloide tóxicos em células cerebrais cultivadas em laboratório da hipocampo, uma região crítica para o aprendizado e a memória.
“Em ambas as doenças, ELA e Alzheimer, as células sofrem com o acúmulo de proteínas tóxicas,” disse Klein. “As células têm um mecanismo para se livrar dessas proteínas, mas ele é danificado em doenças degenerativas como ELA e Alzheimer. O NU-9 resgata a via que salva a célula.”
Intervenção precoce
Para investigar mais o potencial do medicamento no tratamento da doença de Alzheimer, a equipe quis avaliar sua eficácia em interromper os danos mais precoces. No novo estudo, os pesquisadores administraram NU-9 a um modelo de camundongo pré-sintomático da doença de Alzheimer. Os camundongos receberam uma dose oral diária durante 60 dias.
Os resultados foram impressionantes. O NU-9 reduziu significativamente a astrogliose reativa precoce, uma reação inflamatória que normalmente começa muito antes dos sintomas aparecerem. O número de oligômeros de beta-amiloide tóxicos ligados a astrócitos (células cerebrais em forma de estrela que protegem os neurônios e controlam a inflamação) também caiu drasticamente. E uma forma anormal da proteína TDP-43 — um marco das doenças neurodegenerativas ligada a déficits cognitivos — diminuiu acentuadamente.
“Esses resultados são impressionantes,” disse Klein. “O NU-9 teve um efeito excepcional sobre a astrogliose reativa, que é a essência da neuroinflamação e está ligada ao estágio inicial da doença.”
As melhorias abrangeram várias regiões do cérebro, indicando que o NU-9 tem um efeito anti-inflamatório em todo o cérebro.
Um culpado oculto
Enquanto investigavam os efeitos do NU-9 no modelo de camundongo pré-sintomático, a equipe de pesquisa encontrou um culpado inesperado. Durante décadas, os cientistas consideraram os oligômeros de beta-amiloide mais tóxicos do que os maiores fibrilos de beta-amiloide que formam placas, que aparecem mais tarde na doença de Alzheimer. Mas nem todos os oligômeros de beta-amiloide são iguais. Os cientistas da Northwestern descobriram uma subespécie especialmente problemática.
“Identificamos um subtipo distinto de oligômeros de beta-amiloide que aparece dentro dos neurônios e em astrócitos reativos próximos muito cedo na doença,” disse Kranz. “Ele pode agir como um instigador da patologia inicial do Alzheimer.”
Chamado ACU193+, pois é detectado pelo anticorpo ACU193, esse subtipo aparece precocemente dentro de neurônios estressados, descobriram os cientistas. Em seguida, esses oligômeros parecem migrar para as superfícies de astrócitos próximos. Quando os oligômeros ACU193+ se ligam aos astrócitos, podem acionar uma cascata de inflamação que se espalha por todo o cérebro, muito antes da perda de memória começar.
Uma potencial profilaxia
O NU-9 visou e reduziu dramaticamente esse subtipo, sugerindo que o medicamento pode ser especialmente valioso nos estágios mais iniciais da doença de Alzheimer, quando a intervenção é mais eficaz. Ao reduzir esse subtipo, o NU-9 pode potencialmente impedir a ativação dos astrócitos.
Embora sejam os principais respondedores do cérebro, os astrócitos tornam-se destrutivos quando são empurrados para um estado reativo. Esse comportamento destrutivo danifica sinapses, libera moléculas inflamatórias e acelera a neurodegeneração. Parar esse processo pode ser uma das maneiras mais poderosas de desacelerar a progressão da doença de Alzheimer.
Kranz e Silverman compararam a estratégia a abordagens de intervenção precoce para prevenir câncer e doenças cardíacas.
“A maioria das pessoas está acostumada a monitorar seus níveis de colesterol,” disse Silverman. “Se você tem colesterol alto, isso não significa que terá um ataque cardíaco em breve. Mas é hora de tomar medicamentos para reduzir seus níveis de colesterol e prevenir aquele ataque cardíaco no futuro. O NU-9 poderia desempenhar um papel semelhante. Se alguém tiver um biomarcador sinalizando doença de Alzheimer, então poderá começar a tomar NU-9 antes que os sintomas apareçam.”
“Atualmente, existem alguns testes diagnósticos precoces de sangue para a doença de Alzheimer em desenvolvimento,” acrescentou Klein. “A promessa de melhores diagnósticos precoces — combinados com um medicamento que poderia parar a doença em suas pegadas — é o objetivo.”
Atualmente, a equipe está testando o NU-9 em modelos adicionais de doença de Alzheimer, incluindo um modelo animal de doença de início tardio que reflete melhor o envelhecimento humano típico. Os pesquisadores também planejam acompanhar os animais por um período mais longo para determinar se os sintomas se desenvolvem em animais tratados e planejam examinar como a intervenção precoce com NU-9 afeta a saúde da memória e dos neurônios ao longo do tempo.
O estudo, “Identificação de um subtipo de oligômero de beta-amiloide associado à glia e o resgate da astrogliose reativa pelo inibidor NU-9,” foi apoiado pelo Instituto Nacional da Saúde (concedido AG061708).
