Em uma série de experimentos utilizando modelos de camundongos com câncer de mama, pâncreas e músculo, cientistas do Johns Hopkins All Children’s Hospital descobriram novas evidências de que fortalecer as defesas naturais do corpo pode tanto prevenir o retorno do câncer quanto melhorar as taxas de sobrevivência.
A pesquisa, publicada recentemente na Nature Immunology e financiada pelo National Cancer Institute/NIH, concentrou-se em encontrar novas maneiras de ajudar o sistema imunológico a reconhecer e destruir tumores que normalmente evitam a detecção.
Muitos tumores malignos são descritos como imuno-supressores ou “imunes frios”, pois as defesas do corpo falham em reconhecê-los como ameaças. Pacientes com esses tumores “frios” costumam responder mal aos tratamentos tradicionais e têm resultados menos favoráveis. A equipe de Johns Hopkins procurou descobrir como transformar esses tumores imunes-frios em “imunes quentes”, que são mais responsivos ao ataque de células imunológicas, como células B e T. Dessa forma, a quimioterapia e a imunoterapia poderiam se tornar muito mais eficazes.
Baseando-se em estudos anteriores sobre câncer de mama, os pesquisadores propuseram que a estimulação do ambiente tumoral com substâncias ativadoras do sistema imunológico poderia melhorar a força e a organização das estruturas linfoides terciárias (TLSs), centros especializados onde células imunológicas se reúnem e coordenam um ataque contra o câncer.
As TLSs são grupos de linfócitos que aparecem em áreas de inflamação crônica, incluindo tumores imunes-quentes. Sua presença está fortemente ligada a melhores resultados de tratamento e maior sobrevida, pois ajudam a orquestrar uma resposta imunológica direcionada.
Para testar sua ideia, a equipe recriou as condições de um ambiente tumoral rico em TLSs para identificar quais sinais desencadeiam a formação de TLSs. Eles, então, introduziram esses sinais em tumores em camundongos que não tinham TLSs, usando duas moléculas imunostimuladoras (agonistas) projetadas para ativar a proteína STING e o receptor de linfotoxina-β (LTβR).
Quando ambas as proteínas foram ativadas juntas, o sistema imunológico montou uma resposta rápida e poderosa. Células T citotóxicas (células T CD8) começaram a agir, suprimindo o crescimento tumoral, enquanto novas vênulas endoteliais de alto tipo — vasos sanguíneos especializados que permitem a entrada de células imunológicas nos tecidos — começaram a se formar. Esses vasos atuaram como portões, permitindo que grandes números de células T e B inundassem os tumores e se organizassem em novas TLSs.
Dentro dessas TLSs, células B iniciaram reações do centro germinativo, se desenvolveram em células plasmáticas produtoras de anticorpos e criaram células de memória de longa duração. Os pesquisadores também encontraram anticorpos IgG específicos para o tumor e células plasmáticas persistentes na medula óssea, sinais claros de uma defesa imunológica durável, capaz de prevenir o retorno do câncer.
O tratamento também aumentou a quantidade de células T auxiliares (CD4) e de células T de memória CD8, além de equilibrar a sinalização imunológica, fortalecendo tanto a imunidade mediada por anticorpos (humoral) quanto a imunidade mediada por células.
Juntos, os pesquisadores afirmam que os achados sugerem que esforços precoces e combinados para impulsionar a atividade das células T não apenas matam as células tumorais diretamente, mas também induzem a maturação das TLSs, que sustentam e amplificam as respostas anti-tumorais.
“Nossos achados mostram que podemos induzir terapeuticamente TLS funcionais em tumores que antes eram imunes-frios”, diz Masanobu Komatsu, Ph.D., pesquisador principal do estudo e cientista sênior do Johns Hopkins All Children’s Cancer & Blood Disorders Institute. “Ao construir a infraestrutura imunológica correta dentro dos tumores, podemos potencializar as defesas do paciente — tanto as células T quanto as células B — contra o crescimento, a recidiva e a metástase do câncer.”
Uma vez que a abundância de TLSs está correlacionada com melhores resultados em vários tipos de tumor, o uso conjunto dos dois estimuladores proteicos pode oferecer uma maneira amplamente aplicável de aumentar a eficácia das terapias existentes, incluindo inibidores de checkpoints que são a espinha dorsal das imunoterapias, e a quimioterapia tradicional.
A equipe de Komatsu está investigando mais a fundo o mecanismo de ação da terapia TLS e se preparando para sua aplicação clínica em pacientes com câncer adultos e pediátricos.
Esta pesquisa foi apoiada por concessões do National Cancer Institute/NIH R01, do Programa de Pesquisa do Câncer Dirigido pelo Congresso do Departamento de Defesa e do Programa de Pesquisa do Câncer Bankhead Coley do Departamento de Saúde da Flórida.
Um dos co-autores do estudo tem interesses concorrentes potenciais.
