Por mais de 60 anos, a metformina tem sido um tratamento de primeira linha para o diabetes tipo 2, mas os cientistas não entenderam completamente como ela funciona. Pesquisadores da Baylor College of Medicine, junto com colaboradores internacionais, identificaram agora um fator inesperado por trás dos efeitos do medicamento: o cérebro. Ao descobrir uma via cerebral envolvida na capacidade da metformina de reduzir o açúcar no sangue, a equipe abriu a porta para terapias diabéticas mais direcionadas e eficazes. Os resultados foram publicados na Science Advances.
“É amplamente aceito que a metformina reduz a glicose no sangue principalmente por meio da redução da produção de glicose no fígado. Outros estudos descobriram que ela atua através do intestino,” disse o autor correspondente Dr. Makoto Fukuda, professor associado de pediatria — nutrição na Baylor. “Investigamos o cérebro, pois ele é amplamente reconhecido como um regulador chave do metabolismo da glicose em todo o corpo. Investigamos se e como o cérebro contribui para os efeitos anti-diabéticos da metformina.”
Proteína Rap1 e o Hipotálamo
Os pesquisadores se concentraram em uma pequena proteína chamada Rap1, localizada em uma região do cérebro conhecida como hipotálamo ventromedial (VMH). Eles descobriram que a capacidade da metformina de reduzir o açúcar no sangue em doses clinicamente relevantes depende da supressão da atividade de Rap1 nessa área específica do cérebro.
Para testar essa ideia, o laboratório de Fukuda utilizou camundongos geneticamente modificados que não tinham Rap1 no VMH. Esses camundongos foram colocados em uma dieta rica em gorduras para modelar o diabetes tipo 2. Quando tratados com doses baixas de metformina, seus níveis de açúcar no sangue não melhoraram. Em contraste, outros tratamentos para diabetes, como insulina e agonistas de GLP-1, permaneceram eficazes.
Efeitos Diretos da Metformina no Cérebro
Para confirmar ainda mais o papel do cérebro, os pesquisadores entregaram quantidades muito pequenas de metformina diretamente nos cérebros de camundongos diabéticos. Mesmo em doses milhares de vezes menores do que as normalmente ingeridas por via oral, o tratamento levou a uma redução acentuada nos níveis de açúcar no sangue.
“Também investigamos quais células no VMH estavam envolvidas na mediação dos efeitos da metformina,” disse Fukuda. “Descobrimos que os neurônios SF1 são ativados quando a metformina é introduzida no cérebro, sugerindo que estão diretamente envolvidos na ação do medicamento.”
Ativação de Neurônios e Controle do Açúcar no Sangue
Usando amostras de tecidos cerebrais, a equipe mediu a atividade elétrica desses neurônios. A metformina aumentou a atividade na maioria deles, mas apenas quando Rap1 estava presente. Em camundongos que não tinham Rap1 nesses neurônios, o medicamento não teve efeito, demonstrando que Rap1 é necessário para que a metformina ative essas células cerebrais e regule o açúcar no sangue.
“Essa descoberta muda a maneira como pensamos sobre a metformina,” disse Fukuda. “Ela não está apenas atuando no fígado ou no intestino, mas também no cérebro. Descobrimos que, enquanto o fígado e os intestinos precisam de altas concentrações do medicamento para responder, o cérebro reage a níveis muito mais baixos.”
Implicações para o Tratamento do Diabetes e Saúde Cerebral
Embora a maioria dos medicamentos para diabetes não tenha como alvo o cérebro, essa pesquisa mostra que a metformina tem influenciado vias cerebrais durante todo esse tempo. “Essas descobertas abrem a porta para o desenvolvimento de novos tratamentos para diabetes que visem diretamente essa via no cérebro,” disse Fukuda. “Além disso, a metformina é conhecida por outros benefícios à saúde, como retardar o envelhecimento cerebral. Planejamos investigar se essa mesma sinalização de Rap1 no cérebro é responsável por outros efeitos bem documentados do medicamento no cérebro.”
Outros colaboradores deste trabalho incluem Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li e Yong Xu. Os autores estão afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University — Japão e Meiji University — Japão.
Este trabalho foi apoiado por subsídios do: National Institutes of Health (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), American Heart Association (14BGIA20460080, 15POST22500012) e American Diabetes Association (1-17-PDF-138). O apoio adicional foi fornecido pela Uehara Memorial Foundation, Takeda Science Foundation, Japan Foundation for Applied Enzymology e pelo NMR e Drug Metabolism Core na Baylor College of Medicine.
