Pesquisadores da Universidade Duke demonstraram que bloquear uma enzima envolvida na regulação do ferro não apenas mata células de câncer de mieloma múltiplo, mas também aumenta a eficácia das terapias atuais contra a doença.
A pesquisa foi publicada em 12 de setembro no jornal Blood.
O mieloma múltiplo (MM) é um câncer incurável de plasma, um tipo de célula branca que normalmente produz anticorpos para combater infecções. As células de MM se acumulam na medula óssea, ocupando espaço das células saudáveis que formam sangue, e produzem grandes quantidades de anticorpos anormais. Esse acúmulo pode enfraquecer o sistema imunológico, danificar os rins e outros órgãos, e causar doenças ósseas dolorosas. O MM representa quase 10% de todos os diagnósticos de câncer no sangue, e embora existam tratamentos direcionados para gerenciar a doença, os casos de recaída de sintomas e mieloma múltiplo resistente a medicamentos estão aumentando.
Embora não esteja claro o que causa o mieloma múltiplo, os pesquisadores observaram que o MM está frequentemente associado à supressão da ferroptose, um processo natural de morte celular relacionado ao acúmulo excessivo de ferro. A ferroptose causa danos oxidativos aos lipídios na membrana celular, fazendo com que a célula se desintegre. Mas quando esse processo é suprimido, a morte celular não ocorre.
“Células cancerosas vivem como se não houvesse amanhã”, disse Mikhail Nikiforov, professor de patologia e engenharia biomédica na Duke. “Elas acumulam ferro em níveis que normalmente seriam tóxicos e destruiriam as células, mas isso não foi o que observamos. Em vez disso, essas células cancerosas se adaptaram para resistir ao tipo de morte celular provocada pelo excesso de ferro, e os mecanismos por trás dessa supressão eram em grande parte desconhecidos.”
Mas Nikiforov e uma equipe de colaboradores da Duke finalmente responderam a essa questão antiga identificando a quinase STK17B como a enzima chave responsável por suprimir a ferroptose nas células de MM. Típicamente envolvida na morte celular e ativação de células T, os pesquisadores observaram que a STK17B também era crítica para manter o equilíbrio do ferro na célula, regulando proteínas pró e anti-ferroptóticas.
“Níveis elevados de STK17B estão associados a uma baixa sobrevivência geral em pacientes com MM,” afirmou Nikiforov. “A expressão de STK17B também é especialmente pronunciada em casos de recaída da doença, sublinhando seu papel na resistência às terapias.”
Usando um composto desenvolvido por Timothy Willson, o Professor Distinto em Pesquisa de Medicamentos da Escola de Farmácia UNC Eshelman, a equipe conseguiu inibir o controle da STK17B sobre o acúmulo de ferro na célula, reativando a ferroptose. Eles também observaram que inibir a STK17B tornava as células cancerosas mais sensíveis às terapias convencionais para MM.
Como prova de conceito, a equipe de Nikiforov administrou uma versão oral do inibidor a modelos de camundongos com MM. Eles observaram que o composto induziu ferroptose ao aumentar a captação de ferro pelas células cancerosas e reduziu significativamente o crescimento tumoral nos modelos de camundongos.
“Essas descobertas estabelecem que a STK17B é um salvaguarda crítica que protege as células de MM das consequências tóxicas de sua independência em ferro,” disse Nikiforov. “Inibir esta quinase tem grande potencial como estratégia terapêutica.”
Além de planos para explorar como melhorar a formulação, a equipe também apresentou um pedido de patente provisória com base em suas descobertas, com o objetivo de eventualmente comercializar a terapia. Eles também esperam estudar como a formulação poderia ser utilizada para regular a resistência a medicamentos em outros cânceres.
“Muitos outros tipos de células cancerosas também são resistentes à ferroptose,” disse Nikiforov. “Estamos curiosos para ver como este inibidor poderia melhorar terapias para outros tumores além do mieloma múltiplo.”
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelos subsídios do Instituto Nacional do Câncer NCI R01CA264984 (M.A.N), NCI R21CA267275 e 17R21CA280499 (Y. K.), NHLBI R01HL168492 (E.A.L.), NCI P30CA014236 (Instituto do Câncer da Duke), e pelo apoio da Fundação Paula e Rodger Riney (L.H.B.). O Consórcio de Genômica Estrutural (SGC) é uma instituição de caridade registrada (nº: 1097737) que recebe fundos da Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Genentech, Genome Canada, através do Instituto de Genômica de Ontário [OGI-196], da Iniciativa de Medicamentos Inovadores da EU/EFPIA/OICR/McGill/KTH/Diamond [subsídio EUbOPEN 875510], Janssen, Merck KGaA (também conhecido como EMD no Canadá e nos EUA), Pfizer e Takeda. O financiamento para este projeto foi fornecido em parte pela concessão do NIH Illuminating the Druggable Genome 1U24DK116204-01.
