Como as células-tronco embrionárias se tornam células cerebrais e quais genes possibilitam essa transformação? Um novo estudo publicado em 5 de janeiro na Nature Neuroscience aborda essa questão utilizando poderosas ferramentas de edição gênica. A pesquisa foi liderada pelo Prof. Sagiv Shifman do Instituto de Ciências da Vida da Universidade Hebraica de Jerusalém, em colaboração com a Prof. Binnaz Yalcin do INSERM, na França. A equipe utilizou triagens de CRISPR em todo o genoma para identificar os genes essenciais durante as fases iniciais do desenvolvimento cerebral.
Os pesquisadores começaram com um objetivo claro: determinar quais genes são necessários para a formação correta das células cerebrais.
Usando a tecnologia de edição gênica CRISPR, eles desativaram individualmente quase 20.000 genes e observaram o que acontecia enquanto as células-tronco embrionárias tentavam se transformar em células cerebrais. Os experimentos foram realizados tanto em células-tronco quanto durante sua transformação em células neurais. Ao desligar os genes um de cada vez, os cientistas puderam identificar quais eram necessários para que o processo ocorresse normalmente.
Essa abordagem sistemática permitiu à equipe delinear os principais passos da diferenciação neural. No total, foram identificados 331 genes que são críticos para a produção de neurônios. Muitos desses genes não estavam associados anteriormente ao desenvolvimento cerebral inicial. Os resultados fornecem novas informações sobre os fatores genéticos que podem contribuir para condições neurodesenvolvimentais, incluindo alterações no tamanho do cérebro, autismo e atraso no desenvolvimento.
Identificação de um Novo Gene Relacionado a Transtornos Cerebrais
Entre os achados mais significativos, destacou-se a descoberta de que um gene chamado PEDS1 é responsável por um transtorno neurodesenvolvimental até então desconhecido.
O PEDS1 é necessário para produzir plasmalogênios, um tipo específico de fosfolípido de membrana que é especialmente abundante na mielina, a camada gorda que isola as fibras nervosas. A triagem de CRISPR revelou que o PEDS1 também desempenha um papel fundamental na formação das células nervosas e que a ausência desse gene resulta em redução do tamanho do cérebro. Com base nessas observações, os pesquisadores propuseram que a falta de PEDS1 poderia interferir no desenvolvimento cerebral em humanos.
Essa ideia foi corroborada por testes genéticos em duas famílias não relacionadas. Em ambos os casos, crianças com sintomas severos de desenvolvimento apresentaram uma rara mutação no PEDS1. As crianças afetadas mostraram atraso no desenvolvimento, além de um cérebro menor.
Confirmando o Papel do PEDS1 na Formação do Cérebro
Para determinar se a perda de PEDS1 causa diretamente esses efeitos, os pesquisadores recorreram a modelos experimentais e desativaram o gene. Esses testes confirmaram que o PEDS1 é necessário para o desenvolvimento cerebral normal. Sem ele, as células nervosas não se formam ou não migram adequadamente. Essas descobertas ajudam a explicar as características clínicas observadas nas crianças portadoras da mutação.
O Prof. Sagiv Shifman da Faculdade de Matemática e Ciências Naturais da Universidade Hebraica explica: “Ao acompanhar a diferenciação das células-tronco embrionárias em células neurais e desativar sistematicamente quase todos os genes do genoma, criamos um mapa dos genes essenciais para o desenvolvimento cerebral. Esse mapa pode nos ajudar a entender melhor como o cérebro se desenvolve e a identificar genes relacionados a transtornos neurodesenvolvimentais que ainda não foram descobertos. Identificar o PEDS1 como uma causa genética de deficiência no desenvolvimento em crianças e esclarecer sua função abre portas para um diagnóstico melhorado e aconselhamento genético para as famílias, além de eventualmente apoiar o desenvolvimento de tratamentos direcionados.”
Como a Função Gênica Molda os Padrões de Herança
O estudo também revelou tendências mais amplas que podem ajudar a prever como os transtornos neurodesenvolvimentais são herdados. Genes que controlam a atividade de outros genes, incluindo aqueles envolvidos na regulação da transcrição e do cromatina, estão frequentemente ligados a distúrbios dominantes. Nesses casos, uma mutação em apenas uma cópia do gene pode ser suficiente para causar a doença.
Em contraste, condições ligadas a genes metabólicos, incluindo o PEDS1, são mais frequentemente recessivas. Isso significa que ambas as cópias do gene devem estar alteradas, geralmente com cada pai carregando uma cópia alterada. Reconhecer como as vias biológicas se relacionam aos padrões de herança pode ajudar pesquisadores e clínicos a identificar e priorizar genes relacionados a doenças.
Novas Pistas Sobre Autismo e Atraso no Desenvolvimento
Os pesquisadores também criaram um “mapa de essencialidade” mostrando quando genes específicos são necessários durante o desenvolvimento. Esse mapa ajudou a distinguir entre os mecanismos genéticos ligados ao autismo e aqueles ligados ao atraso no desenvolvimento.
Genes que são essenciais em muitas etapas do desenvolvimento estavam mais fortemente conectados ao atraso no desenvolvimento. Enquanto isso, genes que são especialmente importantes durante a formação de células nervosas estavam mais associados ao autismo. Essas descobertas ajudam a explicar por que diferentes desregulações genéticas podem levar a sintomas sobrepostos e sustentam a ideia de que mudanças precoces no desenvolvimento cerebral podem contribuir para o autismo.
Dados Abertos para a Comunidade de Pesquisa
A pesquisa foi apoiada pela Fundação de Ciência de Israel (ISF), pelo Programa ISF-Broad Institute e pelo Programa de Pesquisa Biomédica MAVRI.
Para apoiar futuras descobertas, a equipe lançou um banco de dados online aberto que contém os resultados do estudo, permitindo que pesquisadores de todo o mundo explorem os dados:
https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/
O Prof. Shifman acrescentou: “Essa foi uma excelente ideia da estudante de doutorado Alana Amelan, que realizou grande parte do estudo e também criou o site. Queríamos que nossas descobertas servissem a toda a comunidade científica, apoiando o trabalho contínuo sobre os genes que identificamos e ajudando pesquisadores a identificar genes adicionais envolvidos em transtornos neurodesenvolvimentais.”
Uma Base para Futuras Pesquisas Cerebrais
No geral, o estudo fornece um mapa genético detalhado do desenvolvimento inicial do sistema nervoso e lança luz sobre a base molecular de um transtorno cerebral recentemente identificado.
Essas descobertas podem melhorar o diagnóstico genético para condições neurodesenvolvimentais e ajudar a orientar futuras pesquisas voltadas para a prevenção e tratamento.
