Na doença de Alzheimer, a causa mais comum de demência, as microglia (células imunes do cérebro) desempenham um papel duplo. Elas podem proteger o cérebro ao limpar detritos nocivos ou, sob certas condições, contribuir para danos e inflamação. O comportamento dessas células pode influenciar fortemente a evolução da doença.
Cientistas da Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai, em colaboração com pesquisadores do Instituto Max Planck para Biologia e Envelhecimento em Colônia, Alemanha, da Universidade Rockefeller, da Universidade da Cidade de Nova York e outros parceiros internacionais, identificaram um grupo único de microglia que parece proteger o cérebro. Essa descoberta pode abrir caminho para novas estratégias de tratamento destinadas a desacelerar ou prevenir a doença de Alzheimer.
Em um estudo publicado em 5 de novembro na Nature, a equipe descobriu que microglia com níveis mais baixos de um fator de transcrição chamado PU.1 e maior expressão de um receptor conhecido como CD28 ajudam a reduzir a inflamação cerebral. Essas microglia especializadas também retardam a acumulação de placas de amiloide e a propagação de proteínas tau tóxicas, que são principais marcadores da doença de Alzheimer.
PU.1 é uma proteína que se liga a regiões específicas do DNA, ajudando a controlar quais genes são ativados ou silenciados. O CD28, encontrado na superfície das células T, atua como um receptor de sinalização que apoia a ativação e comunicação das células imunológicas.
Como Funcionam as Microglia Protetoras
Utilizando modelos de camundongos com Alzheimer, bem como células e amostras de tecido cerebral humano, os pesquisadores mostraram que a redução dos níveis de PU.1 incentiva as microglia a expressar receptores reguladores do sistema imunológico tipicamente encontrados em células linfoides. Embora essas microglia protetoras representem apenas uma pequena parte do total de microglia, seu efeito é abrangente: elas suprimem a inflamação em todo o cérebro e ajudam a preservar a memória e a sobrevivência em camundongos.
Quando os cientistas removeram o CD28 desse subconjunto específico de microglia, a inflamação piorou e o crescimento da placa aumentou, confirmando que o CD28 desempenha um papel essencial em manter essas células protetoras ativas.
“As microglia não são simplesmente respondedores destrutivos na doença de Alzheimer — elas podem se tornar os protetores do cérebro”, disse Anne Schaefer, MD, PhD, Professora no Departamento de Neurociências da Escola de Medicina Icahn, Co-Diretora do Centro de Biologia Glial no Instituto Friedman para o Cérebro, Diretora do Instituto Max Planck para Biologia do Envelhecimento, e autora sênior do artigo. “Essa descoberta amplia nossas observações anteriores sobre a notável plasticidade dos estados das microglia e seus papéis importantes em diversas funções cerebrais. Também sublinha a importância vital da colaboração internacional no avanço do progresso científico.”
“É notável ver que moléculas há muito conhecidas por imunologistas por seus papéis em linfócitos B e T também regulam a atividade das microglia”, acrescentou Alexander Tarakhovsky, MD, PhD, Professor Plutarch Papamarkou de Imunologia, Virologia e Microbiologia na Universidade Rockefeller e co-autor do artigo. “Essa descoberta ocorre em um momento em que as células T reguladoras alcançaram um grande reconhecimento como reguladoras mestres da imunidade, destacando uma lógica compartilhada de regulação imunológica em diferentes tipos celulares. Isso também abre caminho para estratégias imunoterapêuticas para a doença de Alzheimer.”
Indícios Genéticos Indicam Menor Risco de Alzheimer
A pesquisa expande descobertas genéticas anteriores de Alison M. Goate, DPhil, Professora Crystal Jean C. e James W. de Genômica e Presidente do Departamento de Genética e Ciências Genômicas na Escola de Medicina Icahn, diretora fundadora do Centro Ronald M. Loeb para a Doença de Alzheimer no Monte Sinai, e uma co-autora sênior do estudo. O trabalho anterior da Dra. Goate identificou uma variante genética comum no SPI1 (o gene responsável pela produção de PU.1) que está ligada a um menor risco de desenvolver a doença de Alzheimer.
“Esses resultados fornecem uma explicação mecanicista para o porquê níveis mais baixos de PU.1 estão associados a um risco reduzido de doença de Alzheimer”, disse a Dra. Goate.
Um Novo Caminho Para Imunoterapia Para Alzheimer
A descoberta da relação PU.1-CD28 oferece uma nova estrutura molecular para entender como as microglia podem proteger o cérebro. Também reforça a ideia de que direcionar a atividade das microglia por meio de terapias baseadas em imunidade poderia alterar o curso da doença de Alzheimer.
Essa pesquisa contou com o apoio dos Institutos Nacionais de Saúde, do Conselho Europeu de Pesquisa, da Fundação Stavros Niarchos, do Cure Alzheimer’s Fund, da Freedom Together Foundation, do Grant do Conselho de Neurodegeneração Belfer, do Centro de Ciências da Vida de Massachusetts, do Prêmio de Pós-Doutorado Robin Chemers Neustein, da Fundação Alfred P. Sloan, da Associação Alzheimer, da BrightFocus Foundation, da Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla e dos Prêmios de Ciências Clínicas e Translacionais.
