Cientistas criaram os mapas mais detalhados até agora de como o DNA humano se dobra, forma laços e se desloca dentro das células vivas, revelando uma camada oculta de controle genético.
- Oferece uma nova perspectiva sobre como os genes interagem, se dobram e mudam de posição à medida que as células crescem, funcionam e se dividem
- Pode acelerar a descoberta de mutações genéticas que causam doenças e desvelar mecanismos ocultos por trás de distúrbios hereditários
- Os pesquisadores esperam que as ferramentas finalmente revelem como erros na dobragem do genoma contribuem para o câncer, distúrbios do desenvolvimento e outras doenças
Em um grande avanço para entender como a estrutura do DNA molda a biologia humana, cientistas da Universidade Northwestern, trabalhando com o Projeto 4D Nucleome, produziram os mapas mais detalhados até agora de como o genoma humano está organizado em três dimensões e como essa organização muda ao longo do tempo. A pesquisa, publicada na Nature, oferece uma nova perspectiva sobre como o DNA opera dentro das células vivas.
A equipe criou esses mapas usando células-tronco embrionárias humanas e fibroblastos. Juntos, os dados oferecem uma visão ampla de como os genes interagem, se dobram e mudam de posição à medida que as células realizam suas funções normais e se dividem, disse o coautor correspondente Feng Yue, professor de Medicina Molecular do departamento de bioquímica e genética molecular da Northwestern.
“Entender como o genoma se dobra e se reorganiza em três dimensões é essencial para entender como as células funcionam”, disse Yue. “Esses mapas nos fornecem uma visão sem precedentes de como a estrutura do genoma ajuda a regular a atividade gênica no espaço e no tempo.”
A Estrutura do DNA Forma a Atividade Gênica
O DNA dentro da célula não existe como uma fita reta e linear. Em vez disso, ele se dobra em laços e forma compartimentos distintos dentro do núcleo celular. Esses arranjos físicos ajudam a controlar quais genes são ativados ou desativados, influenciando o desenvolvimento, a identidade celular e o risco de doenças.
Para capturar essa complexidade, Yue e colaboradores de todo o mundo combinaram várias técnicas genômicas avançadas. Ao aplicar essas ferramentas tanto a fibroblastos quanto a células-tronco embrionárias humanas, os pesquisadores montaram um conjunto de dados unificado e altamente detalhado que captura a organização do genoma a partir de múltiplos ângulos.
O que os Novos Mapas do Genoma Revelam
A análise revelou várias características principais da arquitetura do genoma:
- Mais de 140.000 laços de cromatina em cada tipo celular, junto com os elementos específicos que ancoram esses laços e seu papel na regulação dos genes
- Classificações detalhadas de domínios cromossômicos e suas posições dentro do núcleo
- Modelos 3D de alta resolução de genomas inteiros em nível de célula individual, mostrando como genes individuais estão organizados em relação a genes vizinhos e regiões regulatórias
Juntas, essas descobertas mostram que a estrutura do genoma pode variar de uma célula para outra. As diferenças estão intimamente ligadas a atividades celulares essenciais, como transcrição e replicação do DNA.
Avaliando Ferramentas para Estudar o Genoma 4D
Como nenhum método experimental único pode capturar completamente a organização do genoma em quatro dimensões, os pesquisadores também compararam as forças e limitações das tecnologias utilizadas. Através de uma extensa padronização, eles identificaram quais abordagens funcionam melhor para detectar laços, definir limites de domínio ou identificar mudanças sutis na forma como o DNA está posicionado dentro do núcleo, informações que podem guiar estudos futuros na área.
A equipe também desenvolveu ferramentas computacionais que podem prever como um genoma se dobrará com base apenas em sua sequência de DNA. Essas ferramentas permitem estimar como variantes genéticas – incluindo aquelas ligadas a doenças – podem alterar a estrutura 3D do genoma sem a necessidade de realizar experimentos laboratoriais complexos.
Implicações para Doenças e Risco Genético
Yue disse que essa capacidade poderia acelerar a identificação de mutações causadoras de doenças e desvelar mecanismos biológicos por trás de distúrbios hereditários que eram anteriormente difíceis de detectar.
“Como a maioria das variantes associadas a doenças humanas está localizada nas regiões não codificantes do genoma, é fundamental entender como essas variantes influenciam a expressão gênica essencial e contribuem para doenças”, disse Yue. “A organização do genoma em 3D fornece uma estrutura poderosa para prever quais genes provavelmente serão afetados por essas variantes patogênicas”, disse Yue.
Rumo a Novos Diagnósticos e Tratamentos
O estudo reforça uma visão crescente na genética de que ler sequências de DNA por si só não é suficiente. A forma física do genoma também desempenha um papel central. Ao ligar a dobragem do DNA, laços de cromatina, regulação gênica e comportamento celular, a pesquisa aproxima os cientistas de uma compreensão mais completa de como as instruções genéticas funcionam dentro das células vivas.
Olhando para o futuro, Yue disse que espera que essas ferramentas ajudem os pesquisadores a descobrir como erros na dobragem do genoma contribuem para o câncer, distúrbios do desenvolvimento e outras doenças, potencialmente levando a novas estratégias diagnósticas e terapias baseadas na estrutura do genoma.
“Depois de observar alterações do genoma em 3D em vários cânceres, incluindo leucemia e tumores cerebrais, nosso próximo objetivo é explorar como essas estruturas podem ser precisamente alvo e moduladas usando drogas como inibidores epigenéticos”, disse Yue.
