O sucesso do parto depende da capacidade do útero de produzir contrações constantes e bem organizadas que movem o bebê com segurança durante o nascimento. Hormônios como progesterona e ocitocina desempenham um papel importante no controle desse processo. No entanto, por muitos anos, os pesquisadores suspeitaram que forças físicas envolvidas na gravidez e no parto, incluindo estiramento e pressão, contribuem de maneiras importantes.
Uma nova pesquisa do Scripps Research, publicada na Science, agora mostra como o útero detecta e responde a essas forças físicas em nível molecular. As descobertas lançam luz sobre por que o trabalho de parto às vezes desacelera ou começa muito cedo e podem orientar futuros esforços para melhorar os tratamentos para complicações na gravidez e no parto.
Pressão e Estiramento como Sinais Biológicos
“À medida que o feto cresce, o útero se expande dramaticamente, e essas forças físicas atingem seu pico durante o parto,” diz o autor sênior Ardem Patapoutian, investigador do Instituto Médico Howard Hughes e professor da Cátedra Presidencial em Neurobiologia do Scripps Research. “Nosso estudo mostra que o corpo depende de sensores especiais de pressão para interpretar esses sinais e traduzi-los em atividade muscular coordenada.”
Patapoutian compartilhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2021 por identificar os sensores celulares que permitem aos organismos detectar toque e pressão. Esses sensores são canais iônicos formados por proteínas conhecidas como PIEZO1 e PIEZO2, que permitem que as células respondam à força mecânica.
Dois Sensores com Papéis Diferentes no Parto
No novo estudo, os pesquisadores descobriram que PIEZO1 e PIEZO2 desempenham tarefas separadas, mas complementares, durante o trabalho de parto. O PIEZO1 opera principalmente dentro do músculo liso do útero, onde detecta o aumento da pressão à medida que as contrações se intensificam. O PIEZO2, em contraste, está localizado em nervos sensoriais no colo do útero e na vagina. Ele se ativa à medida que o bebê estira esses tecidos, desencadeando um reflexo neural que aumenta as contrações uterinas.
Juntos, esses sensores convertem estiramento e pressão em sinais elétricos e químicos que ajudam a sincronizar as contrações. Se um caminho é interrompido, o outro pode compensar parcialmente, ajudando o trabalho de parto a continuar.
O que Acontece Quando os Sensores de Força São Removidos
Para testar quão essenciais são esses sensores, a equipe usou modelos de camundongos nos quais PIEZO1 e PIEZO2 foram removidos seletivamente do músculo uterino ou dos nervos sensoriais ao redor. Sensores de pressão mediram a força e o tempo das contrações durante o parto natural.
Camundongos que não tinham ambas as proteínas PIEZO mostraram pressão uterina mais fraca e partos atrasados, indicando que a detecção baseada no músculo e a detecção baseada no nervo normalmente trabalham em conjunto. Quando ambos os sistemas foram perdidos, o trabalho de parto foi significativamente prejudicado.
Conectando o Útero para Contrações Fortes
Investigações adicionais revelaram que a atividade do PIEZO ajuda a regular os níveis de conexina 43, uma proteína que forma junções gap. Esses canais microscópicos conectam células musculares lisas vizinhas para que contraçam juntas em vez de independentemente. Quando o sinalização do PIEZO foi reduzido, os níveis de conexina 43 caíram e as contrações se tornaram menos coordenadas.
“A conexina 43 é a fiação que permite que todas as células musculares ajam juntas,” diz o autor principal Yunxiao Zhang, associado de pesquisa de pós-doutorado no laboratório de Patapoutian. “Quando essa conexão enfraquece, as contrações perdem força.”
Evidence From Human Tissue
A amostras de tecido uterino humano mostraram padrões de expressão de PIEZO1 e PIEZO2 semelhantes aos observados em camundongos. Isso sugere que um sistema de detecção de força comparável provavelmente opera em pessoas. As descobertas podem ajudar a explicar problemas de trabalho de parto marcados por contrações fracas ou irregulares que prolongam o parto.
Os resultados também estão alinhados com observações clínicas de que bloquear completamente os nervos sensoriais pode prolongar o parto.
“Na prática clínica, os epidurais são administrados em doses cuidadosamente controladas porque bloquear completamente os nervos sensoriais pode prolongar o trabalho de parto,” observa Zhang. “Nossos dados refletem esse fenômeno; quando removemos a via sensorial PIEZO2, as contrações enfraqueceram, sugerindo que alguns feedbacks nervosos promovem o parto.”
Implicações Potenciais para o Cuidado do Parto
O estudo abre a porta para abordagens mais direcionadas para gerenciar o trabalho de parto e a dor. Se os pesquisadores puderem desenvolver maneiras seguras de ajustar a atividade do PIEZO, pode se tornar possível tanto desacelerar quanto fortalecer as contrações quando necessário. Para aqueles em risco de trabalho de parto prematuro, um bloqueador do PIEZO1, se desenvolvido, poderia funcionar juntamente com os medicamentos atuais que relaxam o músculo uterino, limitando a entrada de cálcio nas células. Por outro lado, ativar os canais PIEZO poderia ajudar a restaurar as contrações em partos estagnados.
Embora essas aplicações ainda estejam distantes, a biologia subjacente está se tornando mais clara.
Como Hormônios e Força Trabalham Juntos
A equipe de pesquisa está agora examinando como a detecção mecânica interage com o controle hormonal durante a gravidez. Estudos anteriores mostram que a progesterona, o hormônio que mantém o útero relaxado, pode suprimir a expressão de conexina 43 mesmo quando os canais PIEZO estão ativos. Isso ajuda a prevenir as contrações que começam muito cedo. À medida que os níveis de progesterona caem próximo ao final da gravidez, os sinais de cálcio impulsionados pelo PIEZO podem ajudar a iniciar o trabalho de parto.
“Canais PIEZO e pistas hormonais são duas faces do mesmo sistema,” aponta Zhang. “Os hormônios preparam o cenário, e os sensores de força ajudam a determinar quando e quão fortemente o útero contrai.”
Mapeando as Redes Nervosas do Trabalho de Parto
Futuros estudos se concentrarão nas redes nervosas sensoriais envolvidas no parto, uma vez que nem todos os nervos ao redor do útero contêm PIEZO2. Alguns podem responder a diferentes sinais e atuar como sistemas de backup. Distinguir os nervos que promovem contrações daqueles que transmitem dor pode eventualmente levar a métodos de alívio da dor mais precisos que não atrasem o trabalho de parto.
Por ora, as descobertas destacam que a capacidade do corpo de perceber força física vai além do toque e do equilíbrio. Também desempenha um papel central em um dos processos mais críticos da biologia.
“O parto é um processo onde a coordenação e o tempo são tudo,” diz Patapoutian. “Estamos começando a entender como o útero atua como um músculo e um metrônomo para garantir que o trabalho de parto siga o próprio ritmo do corpo.”
Além de Patapoutian e Zhang, os autores do estudo “Canais PIEZO conectam forças mecânicas a contrações uterinas na parturição” incluem Sejal A. Kini, Sassan A. Mishkanian, Oleg Yarishkin, Renhao Luo, Saba Heydari Seradj, Verina H. Leung, Yu Wang, M. Rocío Servín-Vences, William T. Keenan, Utku Sonmez, Manuel Sanchez-Alavez, Yuejia Liu, Xin Jin, Li Ye e Michael Petrascheck do Scripps Research; Darren J. Lipomi da Universidade da Califórnia em San Diego; e Antonina I. Frolova e Sarah K. England da WashU Medicine.
Este trabalho foi apoiado pelas fundações Abide-Vividion; pela Fundação Baxter; pela Iniciativa BRAIN; pela Iniciativa Chan Zuckerberg; pela Fundação Dana; pelo Prêmio Dorris Scholar; pela Fundação George E. Hewitt para Pesquisa Médica; pela bolsa de pós-doutorado do Instituto Médico Howard Hughes; pela Merck Fellow da Fundação Damon Runyon para Pesquisa sobre Câncer (DRG-2405-20); pelos Institutos Nacionais de Saúde (Prêmio Inovador Novo do Diretor do NIH DP2DK128800, e subsídios R35 NS105067, R01 AT012051 e R01 AG067331); pela Fundação Nacional de Ciência (subsídio CMMI-2135428); pelo Biorepositório de Processamento e Banco de Especímenes Reprodutivos de WashU (ReProBank); e pela Fundação Whitehall.
