Cientistas do Weill Cornell Medicine identificaram um culpado surpreendente que pode contribuir para a demência: radicais livres gerados em uma região particular de células de suporte do cérebro conhecidas como astrócitos. O estudo, publicado em 4 de novembro na Nature Metabolism, descobriu que bloquear esse local específico reduziu a inflamação e protegeu os neurônios. Os resultados indicam uma nova estratégia promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como a demência frontotemporal e a doença de Alzheimer.
“Estou muito empolgada com o potencial translacional deste trabalho,” disse a Dra. Anna Orr, Professora Associada Nan e Stephen Swid de Pesquisa em Demência Frontotemporal no Instituto Feil de Pesquisa do Cérebro e da Mente e membro do Instituto de Pesquisa em Doença de Alzheimer Appel no Weill Cornell, que co-liderou o estudo. “Agora podemos direcionar mecanismos específicos e atacar os exatos locais que são relevantes para a doença.”
Como as Mitocôndrias e os Radicais Livres Afetam o Cérebro
A pesquisa concentrou-se nas mitocôndrias, as estruturas celulares que produzem energia e que convertem alimentos em energia utilizável. No processo, as mitocôndrias liberam espécies reativas de oxigênio (ERO) — moléculas comumente conhecidas como radicais livres. Em níveis normais, as ERO ajudam a regular funções celulares essenciais, mas a produção excessiva ou mal cronometrada pode danificar as células.
“Décadas de pesquisa implicam as ERO mitocondriais em doenças neurodegenerativas,” disse o Dr. Adam Orr, professor assistente de pesquisa em neurociência no Instituto Feil de Pesquisa do Cérebro e da Mente no Weill Cornell, que co-liderou o trabalho.
Por causa dessa conexão, os cientistas há muito testam antioxidantes como uma possível maneira de neutralizar as ERO e desacelerar a neurodegeneração. No entanto, esses ensaios clínicos falharam em grande parte. “Essa falta de sucesso pode estar relacionada à incapacidade dos antioxidantes de bloquear as ERO em sua origem e fazê-lo de forma seletiva sem alterar o metabolismo celular,” explicou o Dr. Adam Orr.
Uma Nova Maneira de Parar Radicais Livres Prejudiciais
Como pesquisador de pós-doutorado, o Dr. Orr desenvolveu uma plataforma de descoberta de medicamentos projetada para encontrar moléculas que suprimissem especificamente as ERO em locais mitocondriais individuais, enquanto preservavam as funções normais. Através dessa abordagem, a equipe identificou um grupo de compostos chamados S3QELs (“sequels”), que mostraram potencial para bloquear a atividade prejudicial das ERO.
A equipe se concentrou no Complexo III, um local mitocondrial conhecido por produzir ERO que podem vazar para o restante da célula, potencialmente causando danos. Para sua surpresa, as ERO em excesso não se originaram dos neurônios, mas dos astrócitos — células não neuronais que fornecem suporte estrutural e metabólico aos neurônios.
“Quando adicionamos S3QELs, encontramos proteção neuronal significativa, mas apenas na presença de astrócitos,” disse Daniel Barnett, um estudante de pós-graduação do laboratório do Orr e autor principal do estudo. “Isso sugeriu que as ERO provenientes do Complexo III causavam pelo menos parte da patologia neuronal.”
Experimentos adicionais mostraram que quando os astrócitos foram expostos a fatores relacionados à doença, como moléculas inflamatórias ou proteínas ligadas à demência (incluindo a beta-amiloide), a produção de ERO mitocondriais aumentou drasticamente. O tratamento com S3QELs suprimia grande parte desse aumento, enquanto bloquear outras fontes de ERO não teve o mesmo efeito.
Barnett descobriu que as ERO oxidavam certas proteínas imunes e metabólicas envolvidas na doença neurológica, alterando a atividade de milhares de genes associados à inflamação e à demência.
“A precisão desses mecanismos não havia sido anteriormente apreciada, especialmente em células do cérebro,” disse a Dra. Anna Orr. “Isso sugere um processo muito sutil no qual gatilhos específicos induzem ERO a partir de locais mitocondriais específicos para afetar alvos específicos.”
Resultados Promissores em Modelos Animais
Quando a equipe administrou o composto S3QEL em camundongos projetados para modelar a demência frontotemporal, observaram redução na ativação dos astrócitos, níveis mais baixos de expressão gênica inflamatória e uma diminuição na modificação tau ligada à demência. Notavelmente, esses efeitos apareceram mesmo quando o tratamento começou após o início dos sintomas.
O tratamento prolongado melhorou a longevidade, foi bem tolerado e não produziu efeitos colaterais significativos. A Dra. Anna Orr atribui isso à ação altamente direcionada do composto.
A equipe planeja continuar a desenvolver os compostos S3QEL em colaboração com o químico medicinal Dr. Subhash Sinha, professor de pesquisa em neurociência no Instituto de Pesquisa do Cérebro e da Mente e membro do Instituto de Pesquisa em Doença de Alzheimer Appel no Weill Cornell.
Eles também pretendem investigar como genes associados a doenças influenciam a produção de ERO e se certas variantes genéticas que aumentam ou reduzem o risco de demência podem fazê-lo alterando a atividade das ERO mitocondriais.
Mudando a Forma como os Cientistas Pensam Sobre Radicais Livres
“O estudo realmente mudou nosso pensamento sobre radicais livres e abriu muitas novas avenidas de investigação,” disse o Dr. Adam Orr. O potencial dessas descobertas para abrir novas abordagens de pesquisa sobre inflamação e neurodegeneração é destacado na revista.
