Os nanobodies, que são proteínas muito pequenas encontradas em espécies camelídeas como camelos, lhamas e alpacas, podem fornecer uma nova e poderosa forma de tratar distúrbios cerebrais como esquizofrenia e doença de Alzheimer. Um novo estudo publicado em 5 de novembro na revista Trends in Pharmacological Sciences da Cell Press explica como seu tamanho reduzido permite que alcancem e tratem células do cérebro de forma mais eficaz em camundongos, causando menos efeitos colaterais. Os pesquisadores também delineiam o que deve ser feito antes que esses tratamentos possam ser testados de forma segura em humanos.
“Os nanobodies de camelídeos abrem uma nova era de terapias biológicas para distúrbios cerebrais e revolucionam nossa forma de pensar sobre terapias”, diz o coautor correspondente Philippe Rondard do Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) em Montpellier, França. “Acreditamos que eles podem formar uma nova classe de medicamentos entre anticorpos convencionais e pequenas moléculas.”
Como os Nanobodies Foram Descobertos
Os nanobodies foram identificados pela primeira vez no início dos anos 1990 por cientistas belgas que investigavam os sistemas imunológicos dos camelídeos. Eles descobriram que, além dos anticorpos padrão compostos por duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, os camelídeos também produzem uma versão mais simples composta apenas por cadeias pesadas. O pequeno fragmento ativo desses anticorpos — agora conhecido como nanobodies — é cerca de um décimo do tamanho dos anticorpos típicos. Essas moléculas únicas não foram observadas em outros mamíferos, embora existam em alguns peixes cartilaginosos.
Medicamentos à base de anticorpos são amplamente utilizados para tratar condições como câncer e doenças autoimunes, mas têm apresentado sucesso limitado no tratamento de distúrbios cerebrais. Mesmo as poucas terapias com anticorpos que oferecem algum benefício, como certos tratamentos para Alzheimer, estão frequentemente associadas a efeitos colaterais indesejados.
Segundo os pesquisadores, a estrutura compacta dos nanobodies confere uma vantagem distinta. Seu tamanho reduzido permite que atravessem a barreira hematoencefálica e atuem em alvos de maneira mais eficiente, o que pode levar a resultados melhores com menos reações adversas. Em estudos anteriores, os nanobodies demonstraram restaurar comportamentos normais em modelos de camundongos com esquizofrenia e outros distúrbios neurológicos.
Como os Nanobodies Atuam no Cérebro
“Essas são pequenas proteínas altamente solúveis que podem entrar no cérebro passivamente”, explica o coautor correspondente Pierre-André Lafon, também do CNRS. “Em contraste, medicamentos à base de pequenas moléculas que são projetados para atravessar a barreira hematoencefálica são de natureza hidrofóbica, o que limita sua biodisponibilidade, aumenta o risco de ligação fora do alvo e está associado a efeitos colaterais.”
Além de suas propriedades biológicas únicas, os nanobodies são mais simples de produzir e purificar do que anticorpos tradicionais. Eles também podem ser precisamente projetados e ajustados para direcionar moléculas específicas no cérebro.
Antes que os medicamentos baseados em nanobodies possam ser testados em ensaios clínicos em humanos, várias etapas-chave devem ser concluídas. A equipe de pesquisa observa que estudos de toxicologia e avaliações de segurança a longo prazo são essenciais. Eles também precisam entender os efeitos da administração crônica e determinar quanto tempo os nanobodies permanecem ativos no cérebro (uma etapa crucial para desenvolver estratégias de dosagem precisas).
“Em relação aos próprios nanobodies, também é necessário avaliar sua estabilidade, confirmar seu correto dobramento e garantir a ausência de agregação,” diz Rondard. “Será necessário obter nanobodies de grau clínico e formulações estáveis que mantenham a atividade durante o armazenamento e transporte a longo prazo.”
Avançando para Aplicações Clínicas
“Nosso laboratório já começou a estudar esses diferentes parâmetros para alguns nanobodies que penetram no cérebro e recentemente mostrou que as condições de tratamento são compatíveis com tratamento crônico,” acrescenta Lafon.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Universidade de Montpellier, Agência Nacional de Pesquisa Francesa (ANR-20-CE18-0011; ANR-22-CE18-0003; ANR-25-CE18-0434), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM EQU202303016470 e FRM PMT202407019488), LabEX MAbImprove (ANR-10-LABX-5301), Proof-of-concept Région Occitanie, e a Agência de Transferência de Tecnologia SaTT AxLR Occitanie.
