As mutações genéticas que podem causar doenças tornam-se cada vez mais comuns no esperma à medida que os homens envelhecem, e novas evidências sugerem que isso acontece porque certas alterações no DNA são, na verdade, favorecidas durante a produção de esperma, segundo uma nova pesquisa.
Em um grande estudo publicado em 8 de outubro na Nature, cientistas do Wellcome Sanger Institute e do estudo TwinsUK do King’s College London mapearam como mutações genéticas prejudiciais se acumulam em todo o genoma do esperma à medida que os homens envelhecem.
Os resultados abrem novas avenidas para estudar como fatores ambientais e de estilo de vida podem influenciar a saúde genética das gerações futuras.
Em tecidos que se renovam constantemente, mutações (alterações no DNA) podem conferir algumas vantagens a certas células, permitindo que se multipliquem mais rápido do que outras. Esses grupos de células “clonais” idênticas então se expandem, eventualmente superando seus vizinhos. Enquanto a maioria das mutações nas células normais do corpo (como aquelas em órgãos, tecidos conectivos e ossos) não são transmitidas aos filhos, mutações nas células do esperma e dos óvulos podem ser herdadas. Até recentemente, no entanto, os cientistas careciam das ferramentas precisas para medir o quão fortemente certas mutações são favorecidas no esperma.
Para superar isso, a equipe usou o NanoSeq1, uma tecnologia de sequenciamento de DNA altamente precisa, para analisar esperma de 81 homens saudáveis com idades entre 24 e 75 anos.2,3 As amostras vieram do grupo TwinsUK, o maior registro de gêmeos adultos do Reino Unido, que forneceu uma população bem documentada e diversificada para comparação.
Os dados revelaram que cerca de 2% do esperma de homens na casa dos 30 anos carregavam mutações causadoras de doenças. Essa proporção aumentou para 3-5% em homens com idades entre 43 e 74 anos. Entre os participantes de 70 anos, 4,5% do esperma continha mutações prejudiciais, mostrando uma clara ligação entre idade e risco genético para os descendentes.
O aumento não é causado apenas por erros aleatórios de DNA se acumulando ao longo do tempo. Em vez disso, uma forma sutil de seleção natural dentro dos testículos parece conferir a certas mutações uma vantagem reprodutiva, permitindo que se tornem mais comuns durante a formação do esperma.
Os pesquisadores identificaram 40 genes que parecem se beneficiar desse processo, muitos dos quais estão ligados a sérios distúrbios neurodesenvolvimentais em crianças e riscos de câncer hereditário. Embora 13 desses genes já fossem conhecidos por estarem envolvidos, o novo estudo mostra que o fenômeno afeta muitos mais genes associados ao crescimento e desenvolvimento celular do que os cientistas haviam percebido anteriormente.
Embora o número de espermatozoides portadores de mutações prejudiciais aumente com a idade, nem todas essas mutações levam à concepção ou a uma gravidez saudável. Algumas podem impedir a fertilização ou o desenvolvimento normal do embrião, enquanto outras podem causar abortos espontâneos. Mais estudos são necessários para determinar como o crescente número de mutações no esperma afeta a saúde das crianças.
Ao revelar como as mutações surgem e são moldadas pela seleção dentro do esperma, os pesquisadores esperam aprimorar as avaliações de risco reprodutivo e entender melhor como a genética, o estilo de vida e o ambiente interagem ao longo das gerações.
Em um estudo complementar, também publicado na Nature,4 cientistas da Escola de Medicina de Harvard e do Sanger Institute investigaram o mesmo fenômeno sob um ângulo diferente, analisando mutações que já foram transmitidas a crianças, em vez de aquelas medidas diretamente no esperma. Ao analisar DNA de mais de 54.000 trios pais-filhos e 800.000 indivíduos saudáveis, a equipe identificou mais de 30 genes onde mutações conferem uma vantagem competitiva às células do esperma, incluindo novamente muitos ligados a distúrbios raros de desenvolvimento e câncer, e muitos sobrepostos ao conjunto de genes observados diretamente no esperma. O estudo descobriu que essas mutações podem aumentar as taxas de mutação no esperma em aproximadamente 500 vezes, o que ajuda a explicar por que alguns distúrbios genéticos raros aparecem quando os pais não apresentam as mutações em seu próprio DNA. Curiosamente, o estudo observa que, como essas mutações são comuns no esperma, pode parecer que alguns genes causam associações falsas positivas com doenças devido à taxa elevada de mutação, e não a uma verdadeira ligação com a doença. O trabalho destaca como a seleção natural dentro do esperma pode ser observada diretamente no DNA das crianças, influenciando suas chances de herdar certos distúrbios genéticos.
Dr. Matthew Neville, autor principal do Wellcome Sanger Institute, disse: “Esperávamos encontrar algumas evidências de seleção moldando mutações no esperma. O que nos surpreendeu foi o quanto isso aumenta o número de espermatozoides portadores de mutações ligadas a doenças graves.”
Professor Matt Hurles, diretor do Wellcome Sanger Institute e co-autor, disse: “Nossos achados revelam um risco genético oculto que aumenta com a idade paternal. Algumas mudanças no DNA não apenas sobrevivem, mas também prosperam dentro dos testículos, significando que pais que concebem mais tarde na vida podem, sem saber, ter um risco maior de transmitir uma mutação prejudicial a seus filhos.”
Professor Kerrin Small, co-autor e diretor científico do estudo TwinsUK no King’s College London, disse: “Estamos incrivelmente agradecidos aos gêmeos que participaram deste estudo. Ao trabalharmos com a coorte TwinsUK, pudemos incluir amostras longitudinais valiosas ligadas a informações de saúde e genética ricas, permitindo-nos explorar como as mutações se acumulam e evoluem com a idade em indivíduos saudáveis. Esta colaboração destaca o poder de grandes coortes populacionais para avançar nosso entendimento sobre o desenvolvimento humano e a herança.”
Dr. Raheleh Rahbari, autora sênior e líder de grupo no Wellcome Sanger Institute, disse: “Há uma suposição comum de que, como a linha germinativa tem uma baixa taxa de mutação, ela é bem protegida. Mas, na realidade, a linha germinativa masculina é um ambiente dinâmico onde a seleção natural pode favorecer mutações prejudiciais, às vezes com consequências para a próxima geração.”
Esta pesquisa é parcialmente financiada pela Wellcome. Uma lista completa de financiadores pode ser encontrada nas notas de agradecimento na publicação.
Notas
- Lançado em 2021 pelo Wellcome Sanger Institute, o sequenciamento nanorate (NanoSeq) é um método que possibilita estudar como as alterações genéticas ocorrem em tecidos humanos mantendo alta precisão. O método reduz taxas de erro para menos de cinco erros por bilhão de chamadas, o que é muito mais baixo do que as taxas típicas de mutação somática.
- Amostras de sangue foram coletadas para garantir que as mutações estudadas no esperma estavam apenas em células espermáticas.
- Os pesquisadores dividiram os dados em grupos de idade: 26-42 anos (homens mais jovens), 43-58 anos (meia-idade) e 59-74 anos (homens mais velhos).
- Sunyaev, S. et al. (2025) ‘Hotspots of human mutation point to clonal expansions in spermatogonia’. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09579-7
- Em um estudo complementar (Lawson, A. et al) pesquisadores do Sanger Institute relataram ter usado o NanoSeq direcionado para descobrir mutações ocultas que ocorrem naturalmente nos corpos, fornecendo insights sobre os primeiros passos do desenvolvimento do câncer e o papel das mutações em diferentes doenças. Esta equipe também colaborou com o estudo TwinsUK do King’s College London. Eles aplicaram o NanoSeq direcionado a amostras de bochecha e sangue de mais de 1.000 voluntários para descobrir uma rica paisagem de mutações em tecidos saudáveis, que pode ser aplicada a futuras pesquisas sobre envelhecimento e doenças. O NanoSeq direcionado é a mesma ferramenta usada no estudo acima. DOI: 10.1038/s41586-025-09584-w
